Ciencia sin seso… locura doble

Píldoras sobre medicina basada en pruebas

Guardado pornoviembre 2012
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Hay que saber lo que se pide

A diario encontramos artículos que nos muestran nuevas pruebas diagnósticas que parecen haber sido diseñadas para solucionar todos nuestros problemas. Pero no debemos caer en la tentación de hacer caso a todo lo que leamos sin recapacitar antes un poco en lo que hemos leído. Al fin y al cabo, si hiciésemos caso a todo lo que leemos estaríamos hinchados de beber Coca-Cola.

Ya sabemos que una prueba diagnóstica no nos va a decir si una persona está o no enferma. Su resultado únicamente nos permitirá aumentar o disminuir la probabilidad de que el individuo esté enfermo o no, de forma que nosotros nos atreveremos a confirmar o descartar el diagnóstico, pero siempre con cierto grado de incertidumbre. Cualquiera tiene cierto riesgo de padecer cualquier enfermedad, que no es más que la prevalencia de la enfermedad en la población general. Pero si, además de pertenecer a la población, uno tiene la desgracia de tener síntomas, esa probabilidad irá aumentando hasta alcanzar un primer umbral en el que se justifique realizar pruebas diagnósticas. La utilidad de la prueba diagnóstica estará en su capacidad para disminuir la probabilidad por debajo de este umbral (y descartar el diagnóstico) o, por el contrario, en aumentarla hasta el umbral en el que se justifique iniciar el tratamiento. Claro que a veces la prueba nos deja a medio camino y tenemos que hacer pruebas adicionales antes de confirmar el diagnóstico con la seguridad suficiente como para comenzar el tratamiento.

Los estudios de pruebas diagnósticas deben proporcionarnos información sobre la capacidad de una prueba para producir los mismos resultados cuando se realiza en condiciones similares (fiabilidad) y sobre la exactitud con la que las mediciones reflejan aquello que miden (validez). Pero, además, deben darnos datos sobre su capacidad discriminatoria (sensibilidad y especificidad), su rendimiento clínico (valor predictivo positivo y valor predictivo negativo) y sobre otros aspectos que nos permitan valorar si nos va a merecer la pena practicarla en nuestros pacientes. Y para comprobar si un estudio nos proporciona la información adecuada tenemos que hacer una lectura crítica basada en nuestros tres pilares: validez, importancia y aplicabilidad.

Comencemos por la VALIDEZ. Lo primero será hacernos unas preguntas básicas de eliminación o criterios primarios sobre el estudio. Si la respuesta  a estas preguntas es no, probablemente lo mejor que podamos hacer es usar el artículo para envolver el bocadillo de media mañana.

¿Se ha comparado la prueba diagnóstica de forma ciega e independiente con un patrón de referencia adecuado?. Hay que revisar que el resultado de la prueba de referencia no se interprete de forma diferente según el resultado de la prueba de estudio, ya que caeríamos en un sesgo de incorporación, que podría invalidar los resultados. Otro problema que puede surgir es que el patrón de referencia tenga muchos resultados poco concluyentes. Si cometemos el error de excluir estos casos dudosos incurriremos en un sesgo de exclusión de indeterminados que, además de sobrestimar la sensibilidad y la especificidad de la prueba, comprometería la validez externa del estudio, que solo sería aplicable a los pacientes con resultado no dudoso.

¿Los pacientes abarcan un espectro similar al que nos vamos a encontrar en nuestra práctica?. Deben estar claros los criterios de inclusión del estudio, en el que deben participar sanos y enfermos con distinta gravedad o evolución de la enfermedad. Como ya sabemos, la prevalencia influye en el rendimiento clínico de la prueba, con lo que si la validamos, por ejemplo, en un centro terciario (estadísticamente la probabilidad de estar enfermo será mayor) puede sobrestimarse su capacidad diagnóstica si va a utilizarse en un centro de Atención Primaria o en población general (en el que la proporción de enfermos será menor).

Llegados a este punto, si creemos que merece la pena seguir leyendo, pasaremos a los criterios secundarios, que son aquellos que aportan un valor añadido al diseño del estudio. Otra pregunta que debemos hacernos es: ¿influyeron los resultados de la prueba de estudio para decidir si se hacía la de referencia?. Hay que comprobar que no se haya producido un sesgo de secuencia o sesgo de verificación diagnóstica, mediante el cual excluimos a los que tienen la prueba negativa. Aunque esto es habitual en la práctica corriente (empezamos por pruebas sencillas y solo hacemos las caras o las invasoras en los casos positivos), el hacerlo en un estudio de pruebas diagnósticas compromete la validez de los resultados. Ambas pruebas deben hacerse de forma independiente y ciega, de forma que la subjetividad del observador no influya en los resultados (sesgo de revisión o sesgo de valoración ciega). Por último, ¿se describe el método con el detalle suficiente para permitir su reproducción?. Debe quedar claro qué se ha considerado normal y anormal y cuáles han sido los criterios para definir la normalidad y la forma de interpretar los resultados de la prueba.

Una vez analizada la validez interna del estudio pasaremos a considerar la IMPORTANCIA de los datos presentados. El objetivo de un estudio de diagnóstico es determinar la capacidad de una prueba para clasificar correctamente a los individuos según la presencia o ausencia de enfermedad. En realidad, y para ser más exactos, queremos saber cómo aumenta la probabilidad de estar enfermo tras el resultado de la prueba (probabilidad postprueba). Es, por tanto, esencial que el estudio nos informe acerca de la dirección y magnitud de este cambio (preprueba/postprueba), que sabemos depende de las características de la prueba y, en gran medida, de la prevalencia o probabilidad preprueba.

¿Nos presenta el trabajo las razones de verosimilitud o es posible calcularlas a partir de los datos?. Este dato es fundamental, ya que sin él no podemos calcular el impacto clínico de la prueba de estudio. Hay que tener especial precaución con las pruebas de resultado cuantitativo en las que es el investigador el que establece un punto de corte de normalidad. Cuando se utilizan curvas ROC es frecuente desplazar el punto de corte para favorecer la sensibilidad o la especificidad de la prueba, pero tenemos que valorar siempre cómo afecta esta medida a la validez externa del estudio, ya que puede limitar su aplicabilidad a un grupo determinado de pacientes.

¿Son fiables los resultados?. Habrá que determinar si los resultados son reproducibles y cómo pueden verse afectados por variaciones entre diferentes observadores o al repetir la prueba de forma sucesiva. Pero no solo hay que valorar la fiabilidad, sino también cuán precisos son los resultados. El estudio se hace sobre una muestra de pacientes, pero debe proporcionar una estimación de sus valores en la población, por lo que los resultados deben expresarse con sus correspondientes intervalos de confianza.

El tercer pilar de la lectura critica es el de la APLICABILIDAD o validez externa, que nos ayudará a determinar si los resultados son útiles para nuestros pacientes. En este sentido, debemos hacernos tres preguntas. ¿Disponemos de esta prueba y es factible realizarla en nuestros pacientes?. Si no disponemos de la prueba lo único que habremos conseguido leyendo el estudio es aumentar nuestros vastos conocimientos. Pero si disponemos de ella debemos preguntarnos si nuestros pacientes cumplirían los criterios de inclusión y exclusión del estudio y, en caso de que no los cumplan, pensar cómo pueden afectar estas diferencias la aplicabilidad de la prueba.

La segunda pregunta es si conocemos la probabilidad preprueba de nuestros pacientes. Si nuestra prevalencia es muy diferente de la del estudio se puede modificar la utilidad real de la prueba. Una solución puede ser hacer un análisis de sensibilidad valorando cómo se modificarían los resultados del estudio estudiando varios valores de probabilidad pre y postprueba que sean clínicamente razonables.

Por último, deberíamos hacernos la pregunta más importante: ¿la probabilidad postprueba puede hacer cambiar nuestra actitud terapéutica y servir de ayuda para el paciente?. Por ejemplo, si la probabilidad preprueba es muy baja, probablemente la probabilidad postprueba sea también muy baja y no alcanzará el umbral de justificación terapéutica, con lo que igual no merece la pena gastar dinero y esfuerzos con esa prueba. Por el contrario, si laprobabilidad preprueba es muy alta, en algunos casos merecerá la pena tratar sin hacer ninguna prueba, salvo que el tratamiento sea muy costoso o peligroso. Como siempre, en el medio estará la virtud y será en esas zonas intermedias donde más nos podamos beneficiar del uso de la prueba diagnóstica en cuestión. En cualquier caso, no nos olvidemos nunca de nuestro jefe (me refiero al paciente, no al otro): no hay que contentarse solo con estudiar la eficacia o el coste-efectividad, sino que debemos considerar también los riesgos, molestias y preferencias del paciente, así como las consecuencias que le puede acarrear la realización o no de la prueba diagnóstica.

Si me permitís un consejo, cuando estéis valorando un trabajo sobre pruebas diagnósticas os recomiendo el uso de las plantillas CASPe, que podéis descargaros de su página web. Os ayudarán a hacer la lectura critica de una manera sistemática y sencilla.

Para terminar, comentaros que todo lo dicho hasta ahora vale para los trabajos específicos de pruebas diagnósticas. Sin embargo, la valoración de pruebas diagnósticas puede formar parte de estudios observacionales como los de cohortes o los de casos y controles, que pueden tener alguna peculiaridad en la secuencia de realización y en los criterios de validación de la prueba de estudio y del patrón de referencia, pero esa es otra historia…

El dilema del vigilante

¿Os acordáis del problema de mi cuñado que no sabía que vigilante contratar?. Porque todavía no hemos respondido cuál de los dos vigilantes le aconsejamos que contrate, el que para a casi todo el mundo para mirarle el bolso y ofende a mucha gente que no roba nada, o el que no para a casi nadie pero tampoco falla con el que para, aunque se escapen muchos ladrones.

¿Y cuál creéis que es mejor de los dos?. La respuesta es muy sencilla: depende. Los que hayáis leído la entrada donde se planteaba este problema ya os habréis dado cuenta de que el primer vigilante (el que registra a muchos) es, sin ánimo de ofender, el sensible, mientras que el segundo es el específico. ¿Qué nos interesa más, que el vigilante sea sensible o específico?. Pues depende, por ejemplo, de donde tengamos el comercio. Si lo hemos abierto en un barrio de gente bien, no nos interesará mucho el primero, ya que, en realidad, poca gente robará y nos interesa más no ofender a los clientes para que no se vayan. Pero si ponemos la tienda en frente de la Cueva de Alí-Babá sí que nos traerá más cuenta contratarle para que nos detecte el mayor número posible de clientes que se llevan género robado. Pero también puede depender de lo que vendamos en la tienda. Si tenemos un “todo a un euro” (o un “todo a cien” para los nostálgicos) podemos contratar al vigilante específico, aunque se nos escape alguno (total, perderemos poco dinero). Pero si vendemos joyería fina no querremos que se escape ningún ladrón y contrataremos al sensible (preferiremos que alguien inocente se moleste por ser registrado a que se nos escape uno con un diamante de los gordos).

Pues esto mismo ocurre en medicina con la elección de las pruebas diagnósticas: tendremos que decidir en cada caso si nos interesa más una sensible o una específica, porque no siempre las pruebas disponibles tienen una alta sensibilidad (S) y especificidad (E).

En general, se prefiere una prueba sensible cuando los inconvenientes de obtener falsos positivos (FP) son menores que los de los falsos negativos (FN). Por ejemplo, supongamos que vamos a vacunar a un grupo de enfermos y sabemos que la vacuna es letal en los que tienen determinado error metabólico. Es claro que nos interesará que no se escape ningún enfermo sin diagnosticar (que no haya FN), aunque no pasa nada si a algún sano le etiquetamos de tener el error metabólico (un FP): será preferible no vacunar a un sano por pensar que tiene la metabolopatía (aunque no la tenga) que cargarnos a uno con la vacuna por pensar que no la tenía. Otro ejemplo menos dramático: en medio de una epidemia nos interesará una prueba muy sensible para poder aislar al mayor número posible de enfermos. El problema aquí es el de los desgraciados sanos positivos (FP) que meteríamos con los infectados, a los cuáles haríamos un flaco favor con la maniobra. Claro que bien podríamos hacer, a todos los positivos de la primera prueba, una segunda de confirmación que sea muy específica para evitar este calvario a los FP.

Por otra parte, se prefiere una prueba específica cuando es mejor tener FN que FP, como cuando queremos estar seguros de que un enfermo realmente lo está. Imaginemos que el resultado positivo de una prueba conlleva un tratamiento consistente en una operación quirúrgica: nos convendrá bastante estar seguros de que no vamos a operar a ningún sano.

Otro ejemplo es el de las enfermedades cuyo diagnóstico puede ser muy traumático para el paciente y que encima son prácticamente incurables o no tienen tratamiento. Aquí primaremos la especificidad para no darle un disgusto innecesario a ningún sano. Por el contrario, si la enfermedad es muy grave pero tiene tratamiento, probablemente prefiramos una prueba sensible.

Hasta aquí hemos hablado de pruebas con resultado dicotómico: positivo o negativo. Pero, ¿qué pasa cuándo el resultado es cuantitativo?. Imaginemos que medimos la glucemia en ayunas. Debemos decidir hasta qué valor de glucemia consideramos normal y por encima de cuál nos parecerá patológico. Y esta es una decisión crucial, porque S y E dependerán del punto de corte que elijamos.

Para ayudarnos a elegir disponemos de la curva de características operativas para el receptor, mundialmente conocida como curva ROC (receiver operating characteristic). Representamos en ordenadas (eje y) la S y en abscisas el complementario de la E (1-E) y trazamos una curva en la que cada punto de corte representa la probabilidad de que la prueba clasifique correctamente a una pareja sano-enfermo tomada al azar. La diagonal del gráfico representaría la “curva” si la prueba no tuviese capacidad ninguna de discriminar sanos de enfermos.

Como veis en el gráfico, la curva suele tener un segmento de gran pendiente donde aumenta rápidamente la S sin que apenas varíe la E: si nos desplazamos hacia arriba podemos aumentar la S sin que prácticamente nos aumenten los FP. Pero llega un momento en que llegamos a la parte plana. Si seguimos desplazándonos hacia la derecha llegará un punto a partir del cual la S ya no aumentará más, pero comenzarán a aumentar los FP. Si nos interesa una prueba sensible, nos quedaremos en la primera parte de la curva. Si queremos especificidad tendremos que irnos más hacia la derecha. Y, por último, si no tenemos predilección por ninguna de las dos (nos preocupa igual obtener FP que FN), el mejor punto de corte será el más próximo al ángulo superior izquierdo.

Un parámetro de interés es el área bajo la curva (ABC), que nos representa la probabilidad de que la prueba diagnóstica clasifique correctamente al paciente al que se le practique. Una prueba ideal con S y E del 100% tiene un área bajo la curva de 1: siempre acierta. En clínica, una prueba cuya curva ROC tenga un ABC > 0,9 se considera muy exacta, entre 0,7-0,9 de exactitud moderada y entre 0,5-0,7 de exactitud baja. El área bajo la diagonal es de 0,5, punto por debajo del cual la prueba carece de valor diagnóstico (bueno, en realidad, como dice mi amigo el sapientísimo Escepticémico, la prueba sin valor es la de la diagonal, ya que valores por debajo se corresponden con un error de clasificación de los sanos como enfermos, y viceversa. Leed su comentario a esta entrada, que él lo explica mucho mejor).

Curiosas las curvas ROC, ¿verdad?. Pues su utilidad no se limita a la valoración de la bondad de las pruebas diagnósticas con resultado cuantitativo. Las curvas ROC sirven también para determinar la bondad del ajuste de un modelo de regresión logística para predecir resultados dicotómicos, pero esa es otra historia…

No es oro todo lo que reluce

Tengo un cuñado que está muy preocupado con un dilema que le ha surgido. Resulta que va a montar un pequeño comercio y quiere contratar un vigilante para ponerlo en la puerta y que detecte a los que se llevan algo sin pagar. Y el problema es que tiene dos candidatos y no sabe por cuál decidirse. Uno de ellos para a casi todo el mundo, con lo que no se le escapa ningún chorizo. Eso sí, mucha gente honrada se ofende cuando se le pide que abra el bolso antes de salir y lo mismo la próxima vez se va a comprar a otro sitio. El otro es todo lo contrario: no para a casi nadie pero, eso sí, si para a uno, seguro que lleva algo robado. Este ofende a pocos honrados, pero se le escapan demasiados chorizos. Difícil decisión…

¿Y por qué me viene a mí mi cuñado con este cuento?. Pues porque sabe que yo me enfrento a diario con un dilema similar cada vez que tengo que elegir una prueba diagnóstica. Y es que todavía hay quien piensa que si tú pides una prueba y es positiva ya tienes hecho el diagnóstico y, al revés, que, si estás enfermo, para saberlo no hay más que hacerte la prueba. Y las cosas no son, ni muchos menos, tan sencillas, ni es oro todo lo que reluce, ni todo el oro tiene los mismos quilates.

Veámoslo con un ejemplo. Cuando queremos saber el valor de una prueba diagnóstica, habitualmente comparamos sus resultados con los de un patrón de referencia o patrón oro (el gold standard de los que saben inglés), que es una prueba que, idealmente, es siempre positiva en los enfermos y negativa en los sanos. dco_hospitalAhora supongamos que yo hago un estudio en mi consulta del hospital con una prueba diagnóstica nueva para detectar una determinada enfermedad y obtengo los resultados de la tabla adjunta (los enfermos son los que tienen la prueba de referencia positiva y los sanos, negativa).

Empecemos por lo fácil. Tenemos 1598 sujetos, 520 de ellos enfermos y 1078 sanos. La prueba nos da 446 positivos, 428 verdaderos (VP) y 18 falsos (FP). Además, nos da 1152 negativos, 1060 verdaderos (VN) y 92 falsos (FN). Lo primero que podemos determinar es la capacidad de la prueba para distinguir entre sanos y enfermos, lo que me da pie para introducir los dos primeros conceptos: sensibilidad (S) y especificidad (E). La S es la probabilidad de que la prueba clasifique correctamente a los enfermos o, dicho de otro modo, la probabilidad de que el enfermo sea positivo. Se calcula dividiendo los VP por el número de enfermos. En nuestro caso es de 0,82 (voy a emplear tantos por uno, pero si a alguien le gustan más los porcentajes ya sabe: a multiplicar por 100). Por otra parte, la E es la probabilidad de que se clasifique correctamente a los sanos o, dicho de otro modo, de que los sanos tengan un resultado negativo. Se calcula dividiendo los VN entre el número de sanos. En nuestro ejemplo 0,98.

Alguien podrá pensar que ya tenemos medido el valor de la nueva prueba, pero no hemos hecho nada más que empezar. Y esto es así porque S y E nos miden de alguna manera la capacidad de la prueba para discriminar sanos de enfermos, pero nosotros lo que en realidad necesitamos saber es la probabilidad de que un positivo sea enfermo y de que un negativo sea sano y, aunque puedan parecer conceptos similares, en realidad son bien diferentes.

La posibilidad de que un positivo sea enfermo se conoce como valor predictivo positivo (VPP) y se calcula dividiendo el número de enfermos con prueba positiva entre el número total de positivos. En nuestro caso es de 0,96. Esto sí quiere decir que un positivo tiene un 96% de probabilidad de estar enfermo. Por otra parte, la probabilidad de que un negativo sea sano se expresa mediante el valor predictivo negativo (VPN), que es el cociente de sanos con resultado negativo entre el número total de negativos. En nuestro ejemplo vale 0,92 (un negativo tiene una probabilidad del 92% de estar sano).

Y ahora es cuando las neuronas empiezan a recalentarse. Resulta que S y E son dos características intrínsecas de la prueba diagnóstica. Los resultados serán los mismos siempre que hagamos la prueba en unas condiciones similares, con independencia de a quién se la hagamos. Pero esto no es así con los valores predictivos, que varían según la prevalencia de la enfermedad en la población en la que hacemos la prueba. Esto quiere decir que la probabilidad de que un positivo esté enfermo depende de lo frecuente o rara que sea la enfermedad en su población. Sí, sí, habéis leído bien: la misma prueba positiva expresa diferente riesgo de estar enfermo, y, para los incrédulos, os pongo otro ejemplo.dco_cs Supongamos que esta misma prueba la hace un coleguilla mío en su consulta del Centro de Salud, donde la población es proporcionalmente más sana (esto es lógico, todavía no han pasado por el hospital). Si veis los resultados de la tabla, y os molestáis en calcular, veréis que obtiene una S de 0,82 y una E de 0,98, lo mismo que me salía a mí en mi consulta. Sin embargo, si calculáis los valores predictivos, veréis que el VPP es de 0,9 y el VPN de 0,95. Y esto es así porque las prevalencias de la enfermedad (enfermos/totales) son distintas en las dos poblaciones: 0,32 en mi consulta de hospital y 0,19 en la suya. O sea, que en los casos de prevalencia más alta un positivo ayuda más para confirmar la enfermedad y un negativo ayuda menos para descartarla. Y al revés, si la enfermedad es muy rara un negativo permitirá descartar la enfermedad con una seguridad razonable, pero un positivo nos ayudará mucho menos a la hora de confirmarla.

Vemos pues que, como pasa casi siempre en medicina, nos movemos en el poco firme terreno de las probabilidades, ya que todas (absolutamente todas) las pruebas diagnósticas son imperfectas y cometen errores a la hora de clasificar sanos y enfermos. Entonces, ¿cuándo merece la pena utilizar una prueba determinada?. Pues si pensamos que un determinado sujeto tiene ya una probabilidad de estar enfermo antes de hacerle la prueba (la prevalencia de la enfermedad en su población), solo nos interesará utilizar pruebas que aumenten esa probabilidad lo suficiente como para justificar el inicio del tratamiento pertinente (en otro caso tendríamos que hacer otra prueba hasta alcanzar el nivel umbral de probabilidad que justifique el tratamiento).

Y aquí es donde el tema se empieza a poner antipático. La razón de verosimilitud positiva (RVP) o cociente de probabilidad positivo nos indica cuánto más probable es tener un positivo en un enfermo que en un sano. La proporción de positivos en los enfermos es la S. La proporción de los positivos en sanos son los FP, que serían aquellos sanos que no dan negativo o, lo que es lo mismo, 1-E. Así, la RVP = S / (1-E). En nuestro caso (del hospital) vale 41 (el mismo aunque utilicemos porcentajes para S y E). Esto puede interpretarse como que es 41 veces más probable encontrar un resultado positivo en un enfermo que en un sano.

Puede calcularse también la RVN (la negativa), que expresa cuánto más probable es encontrar un negativo en un enfermo que en un sano. Los enfermos negativos son aquellos que no dan positivo (1-S) y los sanos negativos son los VN (la E de la prueba). Luego la RVN = (1-S)/E. En nuestro ejemplo 0,18.

Un cociente de probabilidad igual a 1 indica que el resultado de la prueba no modifica la probabilidad de estar enfermo. Si es mayor que 1 aumenta esta probabilidad y, si es menor, la disminuye. Este parámetro es el que usamos para determinar la potencia diagnóstica de la prueba. Valores  >10 (ó <0,1) indican que se trata de una prueba muy potente que apoya (o contradice) fuertemente el diagnóstico; de 5-10 (ó de 0,1-0,2) indican poca potencia de la prueba para apoyar (o descartar) el diagnóstico; de 2-5 (ó de 0,2-0,5) indican que la aportación de la prueba es dudosa; y, por último, de 1-2 (ó de 0,5-1) indican que la prueba no tiene utilidad diagnóstica.

La razón de verosimilitud (likelyhood ratio para los ingleses) no expresa una probabilidad directa, pero nos sirve para calcular las probabilidades de ser enfermo antes y después de dar positivo en la prueba diagnóstica. Podemos calcular la odds preprueba (OPre) como la prevalencia dividida por su complementario (cuánto más probable es que esté enfermo a que no lo esté). En nuestro caso valdría 0,47. Por otro lado, la odds posprueba (OPos) se calcula como el producto RVPxOPre. En nuestro caso, 19,27. Y por último, siguiendo el mecanismo inverso al usado para obtener la OPre a partir de la prevalencia, la probabilidad posprueba (PrPos) sería igual a OPos/(OPos+1). En nuestro ejemplo vale 0,95, lo que quiere decir que si nuestra prueba es positiva la probabilidad de estar enfermo pasa de 0,32 (la prevalencia o probabilidad preprueba) a 0,95 (probabilidad posprueba).

Si todavía queda alguien leyendo a estas alturas, le diré que no hace falta saberse todo este galimatías de fórmulas. Existen en Internet múltiples páginas con calculadoras para obtener todos estos parámetros a partir de la tabla 2×2 inicial con un esfuerzo miserable. Además, la probabilidad postprueba puede calcularse de forma sencilla utilizando el nomograma de Fagan. Lo que tenemos que saber es cómo valorar adecuadamente la información que nos proporciona una prueba diagnóstica para saber si debemos indicarla en razón de su potencia, costes, molestias para el paciente, etc.

Una última cuestión. Llevamos hablando todo el rato de pruebas positivas o negativas, pero cuando el resultado es cuantitativo debemos ser nosotros los que fijemos qué valor consideramos positivo y cuál negativo, con lo que variarán todos los parámetros que hemos visto en esta entrada, sobre todo la S y la E. ¿Y a cuál de las características de la prueba diagnóstica debemos dar prioridad?. Pues eso dependerá de las características de la prueba y del uso que pretendamos darle, pero esa es otra historia…

Rey de reyes

No cabe duda de que a la hora de realizar un trabajo de investigación en biomedicina podemos elegir entre un gran número de diseños posibles, todos ellos con sus ventajas e inconvenientes. Pero en esta corte tan diversa y poblada, entre malabaristas, sabios, jardineros y flautistas púrpuras, reina por encima de todos el verdadero Rey Carmesí de la epidemiología: el ensayo clínico aleatorizado.

El ensayo clínico es un tipo de diseño analítico y experimental en el que se selecciona una muestra de una población y se divide al azar en dos grupos. Uno de los grupos (grupo de intervención) sufre la intervención que queremos estudiar, mientras que el otro (grupo de control) nos sirve de referencia para comparar los resultados. Tras un periodo de seguimiento determinado se analizan los resultados y se comparan las diferencias entre los dos grupos.

Como puede entenderse por su diseño, los ensayos clínicos son siempre prospectivos. Además, es el diseño más adecuado para valorar la eficacia de cualquier intervención en medicina y es el que proporciona una evidencia de mayor calidad para demostrar la relación de causalidad entre la intervención y los resultados observados.

Pero para disfrutar de todos estos beneficios es necesario ser escrupuloso en el planteamiento y metodología de los ensayos. Existen listas de verificación publicadas por sabios que entienden mucho de estos temas, como es el caso de la lista CONSORT, que nos pueden ayudar a valorar la calidad del diseño del ensayo. Pero entre todos estos aspectos, reflexionemos un poco sobre aquellos que son cruciales para la validez del ensayo clínico.

Todo empieza con una laguna de conocimiento que nos lleva a formular una pregunta clínica estructurada. El único objetivo del ensayo debe ser responder a esta pregunta y basta con que se responda de forma adecuada a una sola pregunta. Desconfiad de los ensayos clínicos que tratan de responder a muchas preguntas, ya que, en muchas ocasiones, al final no responden bien a ninguna. Además, el planteamiento debe basarse en lo que los inventores de jerga metodológica llaman el principio de incertidumbre, que no quiere decir más que, en el fondo de nuestro corazón, desconocemos de verdad cuál de las dos intervenciones es más beneficiosa para el paciente (habría que ser un poco perro desde el punto de vista ético para realizar una comparación si ya sabemos con seguridad cuál de las dos intervenciones es mejor). Es curioso en este sentido cómo los ensayos patrocinados por la industria farmacéutica tienen más tendencia a incumplir el principio de incertidumbre, ya que tienen preferencia por comparar con placebo o con “no intervención” para poder demostrar con más facilidad la eficacia de sus productos.

A continuación debemos elegir cuidadosamente la muestra sobre la que realizaremos el ensayo. Idealmente, todos los miembros de la población deberían tener la misma probabilidad no solo de ser elegidos, sino también de acabar en cualquiera de las dos ramas del ensayo. Aquí nos encontramos con un pequeño dilema. Si somos muy estrictos con los criterios de inclusión y exclusión la muestra será muy homogénea y la validez interna del estudio saldrá fortalecida, pero será más difícil extender los resultados a la población general (esta es la actitud explicativa de selección de la muestra). Por otra parte, si no somos tan rígidos los resultados se parecerán más a los de la población general, pero puede verse comprometida la validez interna del estudio (esta es la actitud pragmática).

La aleatorización (¿quién ha dicho ramdomización?) es uno de los puntos clave del ensayo clínico. Es la que nos asegura que podemos comparar los dos grupos, ya que distribuye por igual las variables conocidas y, más importante, también las desconocidas entre los dos grupos. Pero no nos relajemos demasiado: este reparto no está en absoluto garantizado, solo es más probable que ocurra si aleatorizamos de forma correcta, así que siempre deberemos comprobar la homogeneidad de los dos grupos, sobre todo con muestras pequeñas.

Además, la aleatorización nos permite realizar de forma adecuada el enmascaramiento, con lo que realizamos una medición no sesgada de la variable de respuesta. Estos resultados del grupo de intervención los podemos comparar con los del grupo control de tres formas. Una de ellas es comparar con un placebo. El placebo debe ser un preparado de características físicas indistinguibles del fármaco de intervención pero sin sus efectos farmacológicos. Esto sirve para controlar el efecto placebo (que depende de la personalidad del paciente, de sus sentimientos hacia a la intervención, de su cariño por el equipo investigador, etc), pero también los efectos secundarios que son debidos a la intervención y no al efecto farmacológico (pensemos, por ejemplo, en el porcentaje de infecciones locales en un ensayo con medicación administrada por vía intramuscular).

La otra forma de comparar es con el tratamiento aceptado como más eficaz hasta el momento. Si existe un tratamiento que funciona, lo lógico (y más ético) es que lo usemos para investigar si el nuevo aporta beneficios. También suele ser el método de comparación habitual en los estudios de equivalencia o de no-inferioridad. Por último, la tercera posibilidad es comparar con la no intervención, aunque en realidad esto es una forma rebuscada de decir que solo se le aplican los cuidados habituales que recibiría cualquier paciente en su situación clínica.

Es imprescindible que todos los participantes en el ensayo sean sometidos a la misma pauta de seguimiento, que debe ser lo suficientemente prolongado como para permitir que se produzca la respuesta esperada. Deben detallarse y analizarse todas las pérdidas que se produzcan durante el seguimiento, ya que pueden comprometer la validez y la potencia del estudio para detectar diferencias significativas. ¿Y qué hacemos con los que se pierden o acaban en una rama diferente a la asignada?. Si son muchos, lo más razonable puede ser rechazar el estudio. Otra posibilidad es excluirlos y hacer como si no hubiesen existido nunca, pero podemos sesgar los resultados del ensayo. Una tercera posibilidad es incluirlos en el análisis en la rama del ensayo en la que han participado (siempre hay alguno que se confunde y se toma lo que no le toca), lo que se conoce como análisis por tratamiento o análisis por protocolo. Y la cuarta, y última, opción que tenemos es analizarlos en la rama que se les asignó inicialmente con independencia de lo que hayan hecho durante el estudio. Esto se denomina análisis por intención de tratar, y es la única de las cuatro posibilidades que nos permite conservar todos los beneficios que previamente nos había proporcionado la aleatorización.

Como fase final, nos quedaría el análisis y comparación de los datos para extraer las conclusiones del ensayo, utilizando para ello las medidas de asociación y medidas de impacto oportunas, lo que constituye toda la metodología de lectura crítica de trabajos científicos.

Acabo ya. La verdad es que esta entrada me ha quedado un poco larga (y espero que no demasiado coñazo), pero es que el Rey se lo merece. De todas formas, si pensáis que está todo dicho sobre ensayos clínicos no tenéis ni idea de todo lo que queda por decir sobre tipos de ensayos, tipos de muestreos, de aleatorización, etc, etc, etc. Pero esa es otra historia…