Ciencia sin seso… locura doble

Píldoras sobre medicina basada en pruebas

Los siguientes artculos han sido escritos pormmolina
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Buscando las pepitas de oro

Estaba pensando en la entrada de hoy y no puedo evitar acordarme de los buscadores de la fiebre del oro de Alaska de finales del siglo XIX. Viajaban a Yukon, buscaban un buen arroyo como el Bonanza y recogían toneladas de barro. Pero ese barro no era el último paso de la búsqueda. De entre los sedimentos tenían que sacar las ansiadas pepitas de oro, para lo cual filtraban los sedimentos de forma cuidadosa hasta quedarse solo con el oro, cuando  había.

Cuando nosotros buscamos las mejores pruebas científicas para resolver nuestras preguntas clínicas hacemos algo parecido. Normalmente elegimos uno de los buscadores de Internet (como Pubmed, nuestro arroyo Bonanza) y solemos obtener una larga lista de resultados (nuestro montón de barro) que, finalmente, tendremos que filtrar para quedarnos solo con las pepitas de oro, si es que las hay entre los resultados de la búsqueda.

Ya hemos visto en entradas previas cómo hacer una búsqueda simple (la menos específica y que más barro nos va a proporcionar) y cómo refinar las búsquedas mediante el uso de los términos MeSH o el formulario de búsqueda avanzada, con los que buscamos obtener menos fango y más pepitas.

Sin embargo, lo habitual es que, una vez que tenemos la lista de resultados, tengamos que filtrarla para quedarnos solo con lo que más nos interese. Pues bien, para eso existe una herramienta muy popular dentro de Pubmed que es, oh sorpresa, el uso de filtros.

Vamos a ver un ejemplo. Supongamos que queremos buscar información sobre la relación entre asma y obesidad en la infancia. Lo ideal sería plantear una pregunta clínica estructurada para realizar una búsqueda específica, pero para ver más claramente cómo funcionan los filtros vamos a hacer una búsqueda simple “mal” planteada con lenguaje natural, para obtener un número mayor de resultados.

Entramos en la página de inicio de Pubmed, escribimos asthma and obesity in children en la caja de búsqueda y pulsamos el botón “Search”. Yo obtengo 1169 resultados, aunque el número puede variar si vosotros hacéis la búsqueda en otro momento.

Podéis ver el resultado en la primera figura. Si os fijáis, en el margen izquierdo de la pantalla hay una lista de texto con encabezados como “Tipos de artículos” (Article types), “disponibilidad de texto” (Text availability), etc. Cada apartado es uno de los filtros que yo tengo seleccionados para que se muestren en mi pantalla de resultados. Veis que debajo hay dos enlaces. El primero dice “Clear all” y sirve para desmarcar todos los filtros que hayamos seleccionado (en este caso, todavía ninguno). El segundo dice “Show additional filters” y, si clicamos sobre él, aparece una pantalla con todos los filtros disponibles para que elijamos cuáles queremos que se muestren en la pantalla. Echad un vistazo a todas las posibilidades.

Cuando queremos aplicar un filtro, solo tenemos que hacer click sobre el texto que hay debajo de cada encabezado del filtro. En nuestro caso vamos a filtrar solo los ensayos clínicos publicados en los últimos cinco años y de los que esté disponible el texto completo libre (sin tener que pagar suscripción). Para ello, hacemos click sobre “Clinical Trial”, “Free full text” y “5 years”, tal como veis en la segunda figura. Podéis comprobar que la lista de resultados se ha reducido a 11, un número mucho más manejable que los 1169 originales.

Ahora podemos quitar filtros de uno en uno (pulsando en la palabra “clear” que aparece al lado de cada filtro), quitarlos todos (pulsando “Clear all”) o añadir nuevos (haciendo click en el filtro que deseemos).

Dos precauciones a tener en cuenta con el uso de filtros. Lo primero, los filtros van a seguir estando activos hasta que los desactivemos nosotros. Si no nos damos cuenta de desactivarlos, podemos aplicarlos a búsquedas que hagamos después y obtener menos resultados de los esperados. Lo segundo, los filtros funcionan en base a los términos MeSH que se hayan asignado a cada artículo a la hora de indexarlo, por lo que los artículos muy recientes, que no ha dado tiempo de indexar todavía y que no tienen, por tanto, asignados sus términos MeSH, se perderán al aplicar los filtros. Por eso es recomendable aplicar los filtros al final del proceso de búsqueda, que es mejor acotar con otras técnicas como el uso de los MeSH o la búsqueda avanzada.

Otra opción que tenemos con los índices es automatizarlos para todas las búsquedas pero sin que nos recorten el número de resultados. Para ello tenemos que abrir cuenta en Pubmed clicando en “Sign in to NCBI” en el extremo superior derecho de la pantalla. Una vez que usemos el buscador como usuario registrado, podremos hacer click en un enlace arriba a la derecha que dice “Manage filters” y seleccionar los filtros que queramos. En lo sucesivo, las búsquedas que hagamos serán sin filtros, pero arriba a la derecha veréis enlaces a los filtros que hayamos seleccionados con el número de resultados entre paréntesis (podéis verlo en las dos primeras figuras que os he mostrado). Haciendo click, filtraremos la lista de resultados de modo similar a como hacíamos con los otros filtros, los que están accesibles sin registrarnos.

No me gustaría dejar el tema de Pubmed y de los filtros sin hablaros de otro recurso de búsqueda: las Clinical Queries. Podéis acceder a ellas haciendo click en el enlace de las herramientas de Pubmed (Pubmed Tools) de la página de inicio del buscador. Las Clinical Queries son una especie de filtro construido por desarrolladores de Pubmed que filtran la búsqueda para que solo se muestren artículos relacionados con investigación clínica.

Escribimos la cadena de búsqueda en la caja de búsqueda y obtenemos los resultados distribuidos en tres columnas, como veis en la tercera figura que o adjunto. En la primera columna se ordenan según el tipo de estudio (etiología, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y guías de predicción clínica) y el alcance de la búsqueda que puede ser más específico (“Narrow”) o menos (“Broad”). Si seleccionamos “tratamiento” y alcance estrecho (“Narrow”), vemos que la búsqueda queda limitada a 25 trabajos.

En la segunda columna se ordenan revisiones sistemáticas, metanálisis, revisiones de medicina basada en la evidencia, etc. Por último, la tercera se centra en trabajos sobre genética.

Si queremos ver el listado completo podemos pulsar en “See all” al fondo del listado. Veremos entonces una pantalla similar a la de los resultados de búsqueda simple o avanzada, como veis en la cuarta figura que os adjunto. Si os fijáis en la caja de búsqueda, la cadena de búsqueda se ha modificado un poco. Una vez que tenemos este listado podemos modificar la cadena de búsqueda y volver a pulsar “Search”, aplicar de nuevo los filtros que nos convenga, etc. Como veis, las posibilidades son muchas.

Y con esto creo que vamos a ir despidiéndonos de Pubmed. Os animo a investigar otras muchas opciones y herramientas que están explicadas en los tutoriales de la página web, para algunos de las cuáles será necesario que tengáis abierta una cuenta en NCBI (recordad que es gratis). Podréis así, por ejemplo, fijar alarmas para que el buscador os avise cuando se publique algo nuevo sobre la búsqueda relacionada, entre otras muchas posibilidades. Pero esa es otra historia…

 

Afinando

Ya conocemos qué son los términos MeSH de Pubmed y cómo se puede realizar una búsqueda avanzada con ellos. Vimos que el método de búsqueda seleccionando los descriptores puede ser un poco laborioso, pero nos permitía seleccionar muy bien, no solo el descriptor, sino también alguno de sus subencabezados, incluir o no los términos que dependían de él en la jerarquía, etc.

Hoy vamos a ver otra forma de búsqueda avanzada algo más rápida a la hora de construir la cadena de búsqueda, y que nos permite, además, combinar varias búsquedas diferentes. Vamos a utilizar el formulario de búsqueda avanzada de Pubmed.

Para empezar, hacemos click en el enlace “Advanced” que hay debajo de la caja de búsqueda en la página de inicio de Pubmed. Esto nos lleva a la página de búsqueda avanzada, que veis en la figura 1. Echemos un vistazo.

En primer lugar hay una caja con el texto “Use the builder below to create your search” y sobre la que, inicialmente, no podemos escribir. Aquí se va ir formando la cadena de búsqueda que Pubmed va a emplear cuando pulsemos el Botón “Search”. Esta cadena podrá editarse pulsando sobre el enlace que hay debajo a la izquierda de la caja, “Edit”, lo que nos permitirá quitar o poner texto a la cadena de búsqueda que se haya elaborado hasta entonces, con texto libre o controlado, para volver a dar al botón “Search” y repetir la búsqueda con la nueva cadena. También hay un enlace debajo y a la derecha de la caja que dice “Clear”, con el que podremos borrar su contenido.

Debajo de esta caja de texto tenemos el constructor de la cadena de búsqueda (“Builder”), con varias filas de campos. En cada fila introduciremos un descriptor diferente, así que podremos añadir o quitar las filas que necesitemos con los botones “+” y “-“ que hay a la derecha de cada fila.

Dentro de cada fila hay varias cajas. La primera, que no está en la primera fila, es un desplegable con el operador booleano de búsqueda. Por defecto marca el AND, pero podemos cambiarlo si queremos. El siguiente es un desplegable en el que podemos seleccionar dónde queremos que se busque el descriptor. Por defecto marca “All Fields”, todos los campos, pero podemos seleccionar solo el título, solo el autor, solo último autor y muchas otras posibilidades. En el centro está la caja de texto donde introduciremos el descriptor. A su derecha, los botones “+” y “-“ que ya hemos nombrado. Y, por último, en el extremo derecho hay un enlace que dice “Show index list”. Este es una ayuda de Pubmed, ya que si pulsamos sobre él, nos dará una lista de los posibles descriptores que se ajustan a lo que hayamos escrito en la caja de texto.

Según vamos introduciendo términos en las cajas, creando las filas que necesitemos y seleccionando los operadores booleanos de cada fila, se irá formando la cadena de búsqueda, Cuando hayamos terminado podremos hacer dos cosas.

La más habitual será pulsar el botón “Search” y hacer la búsqueda. Pero hay otra posibilidad, que es clicar en el enlace “Add to history”, con lo que la búsqueda se almacena en la parte inferior de la pantalla, donde dice “History”. Esto será muy útil, ya que las búsquedas que se hayan guardado se pueden introducir en bloque en el campo de los descriptores al hacer una nueva búsqueda y combinarse con otras búsquedas o con series de descriptores. ¿Os parece un poco lioso? Vamos a aclararnos con un ejemplo.

Supongamos que yo trato la otitis media de mis lactantes con amoxicilina, pero quiero saber si otros fármacos, en concreto el cefaclor y la cefuroxima, mejoran el pronóstico. Aquí tenemos dos preguntas clínicas estructuradas. La primera diría “¿El tratamiento con cefaclor mejora el pronóstico de la otitis media en lactantes?”. La segunda diría lo mismo pero cambiando cefaclor por cefuroxima. Así que habría dos búsquedas diferentes, una con los términos infants, otitis media, amoxicillin, cefaclor y prognosis, y otra con los términos infants, otitis media, amoxicillin, cefuroxime y prognosis.

Lo que vamos a hacer es planear tres búsquedas. Una primera sobre artículos que hablen sobre el pronóstico de la otitis media en lactantes; una segunda sobre cefaclor; y una tercera sobre cefuroxima. Finalmente, combinaremos la primera con la segunda y la primera con la tercera en dos búsquedas diferentes, utilizando el booleano AND.

Empecemos. Escribimos otitis en la caja de texto de la primera fila de búsqueda y pulsamos el enlace “Show index”. Aparece un desplegable enorme con la lista de los descriptores relacionados (cuando veamos una palabra seguida de la barra inclinada y de otra palabra querrá decir que es un subencabezado del descriptor). Si buscamos, hay una posibilidad que dice “otitis/media infants” que se ajusta bien a lo que nos interesa, así que la seleccionamos. Ya podemos cerrar la lista de descriptores, pulsando el enlace “Hide index list”. Ahora en la segunda caja escribimos prognosis (debemos seguir el mismo método: escribir parte en la caja y seleccionar el término de la lista de índices). Nos aparece una tercera fila de cajas (si no es así, pulsamos el botón “+”). En esta tercera fila escribimos amoxicillin. Por último, vamos a excluir de la búsqueda los artículos que traten sobre la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico. Escribimos clavulanic y pulsamos “Show index list”, con lo que nos enseña el descriptor “clavulanic acid”, que seleccionamos. Como lo que queremos es excluir estos trabajos de la búsqueda, cambiamos el operador booleano de esa fila a NOT.

En la figura 2 de pantalla podéis ver lo que hemos hecho hasta ahora. Veis que los términos están entre comillas. Eso es porque hemos elegido los MeSH de la lista de índices. Si escribimos directamente el texto en la caja aparecen sin comillas, lo que equivale a decir que la búsqueda se hace con texto libre (se pierde la precisión del lenguaje controlado de los términos MeSH). Fijaos además que en la primera caja de texto del formulario se nos ha escrito la cadena de búsqueda que hemos construido hasta ahora, que dice (((“otitis/media infants”) AND prognosis) AND amoxicillin) NOT “clavulanic acid”. Si quisiéramos, ya hemos dicho que podríamos modificarla, pero la vamos a dejar como está.

Ahora podríamos pulsar “Search” y hacer la búsqueda o directamente pulsar sobre el enlace “Add to history”. Para que veáis cómo se van recortando el número de artículos encontrados, pulsad en “Search”. Yo obtengo un listado con 98 resultados (el número puede depender del momento en el que hacéis la búsqueda). Muy bien, pulsamos en el enlace “Advanced” (en la parte superior de la pantalla) para volver al formulario de búsqueda avanzada.

En la parte inferior de la pantalla podemos ver guardada la primera búsqueda, numerada como #1 (podéis verlo en la figura 3).

Lo que queda ya es más sencillo. Escribimos cefaclor en la caja de texto y damos al enlace “Add to history”. Repetimos el proceso con el término cefuroxime. El resultados lo tenéis en la figura 4. Veis cómo Pubmed nos ha guardado las tres búsquedas en el historial de búsquedas. Si ahora queremos combinarlas, no tenemos más que hacer click sobre el número de cada una (se abrirá una ventana para que cliquemos en el booleano que nos interese, en este caso todos AND).

Primero hacemos click en #1 y #2, seleccionando AND. Veis cómo queda en la quinta captura de pantalla. Fijaos que la cadena de búsqueda se ha complicado un poco: (((((otitis/media infants) AND prognosis) AND amoxicillin) NOT clavulanic acid)) AND cefaclor. Como curiosidad os diré que, si escribimos directamente esta cadena en la caja de búsqueda simple, el resultado sería el mismo. Es el método que emplean los que dominan totalmente la jerga de este buscador. Pero nosotros tenemos que hacerlo con la ayuda del formulario de búsqueda avanzada. Pulsamos “Search” y obtenemos siete resultados que serán (eso esperamos) trabajos que comparen la amoxicilina con el cefaclor para el tratamiento de la otitis media en lactantes.

Volvemos a hacer click sobre el enlace “Advanced” y, en el formulario vemos que hay una búsqueda más, la #4, que es la combinación de la #1 y la #2. Ya podéis haceros una idea de lo que puede complicarse esto de combinar unas con otras, sumando o restando según el operador booleano que elijamos. Bueno, pues hacemos click sobre la #1 y la #3 y pulsamos “Search”, encontrando cinco trabajos que deben tratar sobre el problema que estamos buscando.

Vamos a ir terminando por hoy. Creo que queda demostrado que el uso de términos MeSH y de búsqueda avanzada rinde resultados más específicos que la búsqueda simple. Lo habitual con la búsqueda simple con lenguaje natural es obtener listados interminables de trabajos, la mayoría sin interés para nuestra pregunta clínica. Pero tenemos que tener en cuenta una cosa. Ya dijimos que hay una serie de personas que se dedican a adjudicar los descriptores MeSH a los artículos que entran en la base de datos de Medline. Como es lógico, desde que el artículo entra en la base de datos hasta que se le indexa (se le adjudican los MeSH) pasa algo de tiempo y durante ese tiempo no podremos encontrarlo usando términos MeSH. Por este motivo, puede no ser mala idea hacer una búsqueda con lenguaje natural después de la avanzada y mirar si en los primeros de la lista hay algún artículo que todavía no esté indexado y que nos pueda interesar.

Por último, comentar que las búsquedas pueden conservarse descargándolas a nuestro disco (pulsando el enlace “download history”) o, mucho mejor, creando una cuenta en Pubmed haciendo click sobre el enlace de la parte superior derecha de la pantalla que dice “Sign in to NCBI”. Esto es gratis y nos permite guardar el trabajo de búsqueda de una vez para otra, lo cual puede ser muy útil para usar otras herramientas como las Clinical Queries o los filtros del buscador. Pero esa es otra historia…

La jerga del buscador

Vimos en una entrada anterior cómo hacer una búsqueda con Pubmed utilizando el sistema más sencillo, que es introducir texto en lenguaje natural en la casilla de búsqueda simple y pulsar el botón “Search”. Este método es bastante fácil e incluso funciona bastante bien cuando estamos buscando algo sobre enfermedades muy raras pero, en general, nos dará una lista de resultados muy sensible y poco específica, lo que en este contexto quiere decir que obtendremos un número grande artículos, pero muchos de ellos tendrán poco que ver con lo que estamos buscando.

En estos casos tendremos que utilizar alguna herramienta para que el resultado sea más específico: menos artículos y más relacionados con el problema que origina la búsqueda. Una de la formas es realizar una búsqueda avanzada en lugar de la búsqueda simple, pero para ello tendremos que utilizar la jerga propia del buscador, los llamados descriptores temáticos de lenguaje controlado.

Un descriptor es un término que se utiliza para elaborar índices, también llamados tesauros. En lugar de usar las palabras del lenguaje natural, éstas se seleccionan o agrupan bajo unos términos específicos, que son los que van a servir de clave en el índice de la base de datos del buscador.

El tesauro, formado por el conjunto de descriptores, es específico de cada buscador, aunque muchos términos pueden ser comunes. En el caso de Pubmed los descriptores se conocen con el nombre de términos MeSH, que son las iniciales de su nombre en inglés, Medical Subject Headings.

Este tesauro o lista de términos con vocabulario controlado ha sido también elaborado por la National Library of Medicine y constituye otra base de datos con más de 30.000 términos que se actualizan con periodicidad anual. Dentro de la National Library hay una serie de personas cuya misión es analizar los nuevos artículos que se incorporan a la base de datos de Medline y asignarles los descriptores que mejor se ajustan a su contenido. Así, cuando busquemos utilizando un descriptor en concreto, hallaremos los artículos que estén indexados con este descriptor.

Pero la cosa de los descriptores es un poco más complicada de lo que pueda parecer, ya que se agrupan en jerarquías (MeSH Tree Structures), pudiendo un mismo descriptor pertenecer a varias jerarquías, además de tener subencabezados (Subheadings), de tal forma que podemos buscar utilizando el término MeSH general o restringir más la búsqueda usando uno de sus subencabezados. La verdad es que leyendo todo esto dan ganas de olvidarse de la búsqueda usando el tesauro, pero no podemos permitirnos ese lujo: la búsqueda utilizando la base de datos MeSH es la más efectiva y precisa, ya que el lenguaje ha sido controlado para eliminar imprecisiones y sinonimias propias del lenguaje natural.

Además, la cosa no es tan complicada cuando nos ponemos a trabajar con ello. Vamos a verlo con el ejemplo que usamos para mostrar la búsqueda simple. Queremos comparar la eficacia de la amoxicilina y del cefaclor sobre la duración de la otitis media en lactantes. Tras elaborar la pregunta clínica estructurada obtenemos nuestros cinco términos de búsqueda, en lenguaje natural: otitis, lactantes, amoxicilina, cefaclor y pronóstico.

Ahora podéis ir a la página de inicio de Pubmed (recordad el atajo: escribir pubmed en la barra del navegador y pulsar control-enter). Debajo de la ventana de búsqueda simple vimos que hay tres columnas. Nos fijamos en la de la derecha, “More Resources” y hacemos click en la primera de las opciones, “MeSH Database”, con lo que accedemos a la página de inicio de la base de datos de descriptores (como se ve en la primera figura).Si escribimos otitis en la ventana de búsqueda vemos que Pubmed nos echa una mano desplegando una lista con los términos que se parecen a lo que estamos escribiendo. Uno de ellos es otitis media, que es lo que nos interesa, así que la seleccionamos y Pubmed nos lleva a la siguiente página, donde hay varias opciones para elegir. En el momento en que yo hago la búsqueda hay tres opciones: “Otitis Media”, “Otitis Media, Suppurative” y “Otitis Media with Effusion”. Fijaos que Pubmed nos define cada uno, para que entendamos bien a qué se refiere con cada término. Estos son los tres términos MeSH que se ajustan a lo que hemos pedido, pero tenemos que elegir uno.

Lo más sencillo que podemos hacer desde esta ventana es marcar el cuadro de selección que hay a la izquierda del término que nos interese y pulsar el botón que hay en la parte derecha de la pantalla y que dice “add to search builder”. Si hacemos esto, Pubmed comienza a construir la cadena de búsqueda empezando con el término elegido (si hacemos esto con el primer término de la lista veréis que aparece el texto “Otitis Media”[Mesh] en la caja de texto “Pubmed Search Builder”, en la parte superior derecha de la pantalla (como veis en la figura adjunta).

Pero recordad que hemos dicho que los términos MeSH tienen subencabezados. Para llegar a ellos, en vez de marcar el cuadro de selección del término “Otitis Media”, hacemos click sobre él, abriéndose la ventana con los subencabezados (Subheadings), como podéis ver en la segunda figura.Cada uno de los términos con su cuadro de selección a la izquierda corresponde a un subencabezado del descriptor “Otitis Media” (el descriptor está en inglés, aunque en este caso coincida con el término en castellano. Os aconsejo trabajar siempre en inglés con la base de datos MeSH). Por ejemplo, si nos interesase hacer una búsqueda dirigida al coste del tratamiento, podríamos marcar el subencabezado “economics” y pulsar entonces el botón de añadir a la búsqueda. El texto que aparecería en la caja de texto de la cadena de búsqueda sería “Otitis Media/economics”[Mesh] y el resultado de la búsqueda sería un poco más específico.

Antes de dejar la ventana del término MeSH vamos a fijarnos en un par de cosas. Además de los subencabezados, que pueden ser más o menos numerosos, la parte inferior de la página nos muestra la jerarquía del descriptor (MeSH Tree Structure). Nuestro descriptor está en negrita, así que podemos ver de qué términos depende y cuáles dependen de él. En algún caso puede interesarnos más utilizar un término superior para la búsqueda, así que no tendremos más que hacer click sobre él para ir a su propia ventana. Si hacemos esto, en general, la búsqueda será más sensible y menos específica (más ruido y menos nueces).

También podemos hacer click en un término que esté por debajo en la jerarquía, haciendo la búsqueda más específica y disminuyendo el número de resultados.

Y la cosa no acaba aquí. Si seleccionamos un término MeSH para la búsqueda, en ésta se incluyen los términos que están por debajo en la jerarquía. Por ejemplo, si seleccionamos el descriptor “Otitis Media” se incluirán en la búsqueda todos los que cuelgan de él (mastoidits, otits con derrame, otitis supurativa y petrositis, que pueden no interesarnos en absoluto). Esto podemos evitarlo marcando el cuadro que dice “Do not include MeSH terms found below this term in the MeSH hierarchy” (no incluir los términos que estén por debajo en la jerarquía).

Bueno, creo que vamos a ir terminando con este ejemplo, si es que todavía hay alguien que sigue leyendo a estas alturas. Supongamos que optamos por lo más sencillo: vamos a “Otitis Media” y lo añadimos a la búsqueda. A continuación escribimos el segundo término de búsqueda en la ventada de búsqueda de la base de datos: infants. Nos salen 14 posibilidades, seleccionamos la primera (“Infant”) y lo añadimos a la búsqueda. Hacemos lo mismo con “Amoxicillin”, “Cefaclor” y “Prognosis”. Cuando hemos añadido todos a la cadena de búsqueda (fijaos que el operador booleano por defecto es AND, pero podemos cambiarlo), la cade de búsqueda es la siguiente: ((((“Otitis Media”[Mesh]) AND “Infant”[Mesh]) AND “Amoxicillin”[Mesh]) AND “Cefaclor”[Mesh]) AND “Prognosis”[Mesh].

Finalmente, pulsamos el botón “Search Pubmed” y obtenemos el resultado de la búsqueda que, en este caso, es un poco más restringida que la que obteníamos con lenguaje natural (esto suele ser lo habitual).

Si quisiésemos quitar los trabajos sobre el clavulánico, como hicimos en el ejemplo con la búsqueda simple, podríamos añadir el término clavulanate igual que con añadimos los otros términos, pero cambiando el operador booleano AND por el operador NOT. Pero hay otra forma que es, incluso, más sencilla. Si os fijáis, cuando Pubmed nos da la lista de resultados, en la ventana de búsqueda de Pubmed está escrita la cadena de búsqueda que se ha utilizado y nosotros podemos añadir o quitar términos de esta cadena, usando términos MeSH o lenguaje natural, lo que más nos convenga. Así que, en nuestro ejemplo, a la cadena de texto le añadiríamos NOT clavulanate en la caja de búsqueda y volveríamos a pulsar sobre el botón “Search”.

Y aquí lo vamos a dejar por hoy. Simplemente decir que hay otras formas de utilizar los términos MeSH, usando el formulario de búsqueda avanzada, y que podemos acotar todavía más los resultados utilizando algunos recursos, como las Clinical Queries o el uso de límites. Pero esa es otra historia…

La ostra de las mil perlas

Ya vimos en una entrada anterior que nuestra ignorancia como médicos es grande, lo que nos obliga a plantearnos preguntas sobre lo que hacer con nuestros pacientes en numerosas ocasiones.

Llegado este punto, nos interesará buscar y encontrar las mejores evidencias disponibles sobre el tema que nos ocupe, para lo que tendremos que hacer una buena búsqueda bibliográfica. Aunque se define la búsqueda bibliográfica como el conjunto de procedimientos manuales, automáticos e intelectuales encaminados a localizar, seleccionar y recuperar las referencias o trabajo que respondan a nuestro interés, la inmensa mayoría de las veces simplificamos el proceso y nos dedicamos únicamente a la búsqueda digital.

En estos casos tendremos que recurrir a una de las múltiples bases de datos biomédicas disponibles para buscar la perla que nos aclare nuestra duda y ayude a poner remedio a nuestra ignorancia. De todas estas bases de datos, no cabe duda que la más utilizada es Medline, la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos (la National Library of Medicine, como la llaman ellos). El problema es que Medline es una base muy muy grande, con unos 16 millones de artículos de más de 4800 revistas científicas. Así que, como es fácil suponer, encontrar lo que se busca puede no ser una tarea sencilla en muchas ocasiones.

En realidad, para buscar en Medline lo que utilizamos es una herramienta que se conoce con el nombre de Pubmed. Este es un proyecto desarrollado por el Centro Nacional de Información en Biotecnología (National Center for Biotechnology Information, NCBI para los amigos), que permite acceder realmente a tres bases de datos de la National Library of Medicine: Medline, PreMedline y AIDS. Estas bases de datos no son filtradas, así que necesitaremos de conocimientos de lectura crítica para valorar los resultados (hay otros recursos que dan la información ya filtrada), ya que el buscador proporciona nada más (y nada menos) que la referencia del artículo y, en muchas ocasiones, un breve resumen. Y lo mejor de todo es que es gratis, cosa que no ocurre con todas las herramientas de búsqueda disponibles.

Así que, si queremos explorar esta ostra con miles de perlas, tendremos que aprender a utilizar la herramienta Pubmed para encontrar las perlas que estamos buscando. Podéis entrar en Pubmed haciendo clic sobre este enlace, aunque un pequeño atajo es escribir pubmed en la barra de direcciones del navegador y pulsar control-enter. El navegador sabrá donde queremos ir y nos redirigirá a la página de inicio de Pubmed. Echemos un vistazo entes de empezar a usarlo (ver la primera figura) (el aspecto de Pubmed cambia de vez en cuando, así que alguna cosa puede haber cambiado desde que escribí esta entrada, seguramente para mejorar).

Lo primero que vemos es el cuadro de búsqueda simple, donde podemos escribir los términos de búsqueda para obtener los resultados al pulsar el botón “Search”. Veis que debajo de este cuadro hay un enlace que dice “Advanced”, con el que accederemos a la pantalla de búsqueda avanzada, de la que hablaremos otro día. Hoy nos centraremos en la búsqueda simple.

Debajo hay tres columnas. La primera dice “Using PubMed”. Aquí podéis encontrar ayuda sobre el uso de esta herramienta, incluidos tutoriales sobre las distintas modalidades de búsqueda y las herramientas que incluye Pubmed. Os aconsejo bucear en esta sección para descubrir muchas más posibilidades de este buscador que las pocas que os voy a contar yo en esta entrada.

La segunda columna es la de las herramientas de Pubmed, “PubMed Tools”. Aquí hay dos de especial interés, la “Single Citation Matcher”, para encontrar la referencia en PubMed de un artículo en concreto conociendo algunos aspectos de su cita bibliográfica, y las “Clinical Queries”, que nos permiten filtrar los resultados de las búsquedas según el tipo de estudios o sus características.

La tercera columna muestra recursos del buscador, como la base de datos de los términos MeSH, que no es otra cosa que el tesaurus de los términos de búsqueda que incluye Pubmed.

Bueno, pues vamos a buscar algo para practicar. Pensemos, por ejemplo, que yo quiero saber si es mejor utilizar amoxicilina o cefaclor para el tratamiento de la otitis en los lactantes para que la evolución de la enfermedad sea menos prolongada. Lógicamente, esto no puedo escribirlo tal cual. Primero tengo que construir mi pregunta clínica estructurada y, después, utilizar los componentes de la pregunta como términos de búsqueda.

Mi pregunta sería la siguientes: en (P) lactantes con otitis, ¿(I) el tratamiento con cefaclor en (C) comparación con el tratamiento con amoxicilina, (0) reduce la duración de la enfermedad?. Así que, con este ejemplo, podríamos utilizar cinco términos de búsqueda: otitis, lactantes, amoxicilina, cefaclor y duración.

En la búsqueda sencilla introduciremos sin más las palabras en el cuadro de búsqueda (lenguaje natural) y haremos click en el cuadro “Search”. Aunque Pubmed acepta que introduzcamos palabras en castellano, es preferible ponerlas directamente en inglés, ya que así no tendremos que fiarnos de que las traduzca bien (hay palabras que incluso no las traduce y nos alteran la búsqueda).

El cuadro de búsqueda admite operadores booleanos, que son el “y”, el “o” y el “no” (se suelen ponen en mayúsculas en inglés: AND, OR y NOT). Cuando ponemos varias palabras seguidas sin ningún operador booleano, Pubmed entiende que las palabras van separadas por AND. Así, si tenemos un término formado por dos palabras y queremos que se considere como una, tendremos que escribirlo entre comillas. Por ejemplo, si escribimos apendicitis aguda y queremos que cuente como un solo término, habrá que introducir “acute apendicitis”.

Otro operador útil es el de truncamiento, que es colocar un asterisco al final de la raíz de la palabra para que se busquen todas las palabras que empiecen por esa raíz. Por ejemplo, infan* buscará por infant, infancy…

Vamos con nuestro ejemplo. Escribimos otitis AND infants AND amoxicillin AND cefaclor AND course y hacemos click en “Search” (ver la segunda figura). Hemos tenido bastante suerte, obtenemos solo 11 resultados (a vosotros os puede salir un número diferente si hacéis la búsqueda en otro momento).

Echamos un vistazo y vemos que los trabajos se ajustan más o menos a lo que buscamos. El único inconveniente es que nos incluye artículos que estudian el efecto de la amoxicilina-clavulánico, que no nos interesan. Pues vamos a quitarlos. Al texto de búsqueda le añadimos NOT clavulanate, con lo que la búsqueda queda limitada aún más.

Ya no tenemos más que seleccionar o clicar sobre los trabajos que nos interesen, para obtener el resumen (si está disponible) y, en algunos casos, incluso acceder al texto completo, aunque esto dependerá de que el texto sea de libre acceso o de los permisos o suscripciones que tenga la institución desde la que accedamos a Pubmed.

Hasta aquí hemos visto la forma más sencilla de buscar con Pubmed: búsqueda simple con texto libre. El problema es que usando esta forma de búsqueda no siempre vamos a obtener un resultado tan específico, sino que será mucho más frecuente que obtengamos miles de resultados, la mayor parte de ellos sin ningún interés para nosotros. En estos casos tendremos que recurrir a otros recursos como la búsqueda avanzada, el empleo de términos MeSH o el uso de las Clinical Queries de Pubmed. Pero esa es otra historia…

Quien no tenga preguntas…

…nunca obtendrá respuestas. Esto me lo enseñó una profesora de bioquímica hace ya más de dos vidas, cuando yo era un estudiante de primero de medicina. No recuerdo qué otras cosas me enseñó, pero esta la tengo grabada a fuego porque, no quiero recordar cuántos años después, sigue teniendo la misma vigencia.

Y resulta que la rueda de la medicina basada en pruebas se pone en marcha con una pregunta. Eso sí, el problema es que en medicina no siempre se obtiene respuesta por mucha pregunta que se tenga y, según algunos, en cuatro de cada cinco veces no obtendremos una respuesta satisfactoria por muy bien que sepamos buscar la información.

Los médicos, admitámoslo, somos bastante ignorantes, y el que piense lo contrario es porque no sabe lo ignorante que es, que es mucho peor y más peligroso. A menudo nos vemos asaltados por lagunas en nuestro conocimiento que queremos rellenar con la información que haya disponible. Se ha calculado que, a nivel de Atención Primaria, nos hacemos dos preguntas por cada 10 pacientes que recibimos, aumentando este número a cinco por cada paciente ingresado en Atención Hospitalaria. Se comprende fácilmente que no podemos hacer una búsqueda en la bibliografía cada vez que tengamos una duda, así que tendremos que establecer unas prioridades.

Al principio, cuando somos muy, pero que muy ignorantes, las preguntas son bastante generales. Son las llamadas preguntas básicas (de background, les llaman los que saben inglés), que buscan información sobre aspectos generales de enfermedades o tratamientos. Suelen estar compuestas por una raíz del tipo cómo, cuánto, cuándo o similar y un verbo, seguido de la enfermedad o lo que sea que estemos tratando. Preguntas de este estilo serían, por ejemplo, “¿qué germen produce la risperidiosis?” o “¿cómo se trata un ataque agudo de caspa?”.

En general, las preguntas básicas se pueden responder acudiendo a libros de texto o a artículos de revisión. Existen fuentes digitales de revisiones sobre temas generales, como la que es sin duda una de las más idolatradas, el UpToDate. Todos conoceremos algún uptodatero, que son personas fácilmente reconocibles porque en la sesión de primera hora de la mañana ya tienen en su poder la última información obtenida de UpToDate, de forma que te dan la respuesta incluso antes de que tú te hayas planteado la pregunta.

Pero, según vamos siendo más sabios, las preguntas que nos vamos haciendo implican ya aspectos concretos del tratamiento, pronóstico o lo que sea de una enfermedad en un tipo determinado de pacientes. Estas preguntas avanzadas o preguntas de primera línea (de foreground para los anglófilos) suelen tener una característica que las diferencia cualitativamente de las básicas: habitualmente se hacen como parte de la toma de decisiones clínicas en la fase previa a la búsqueda de información del problema que nos interese.

Es fundamental, por lo tanto, plantearlas bien y formularlas con claridad ya que, si no, no servirán ni para plantear la estrategia de búsqueda ni para tomar la decisión correcta que estemos buscando. Se forma así lo que se conoce como pregunta clínica estructurada, conocida en el argot de la medicina basada en pruebas como pregunta PICO, por las iniciales de sus componentes, que veremos a continuación.

La P representa al paciente, pero también al problema de interés o a la descripción clínica de la situación que estemos estudiando. Debemos definir muy bien las características más relevantes del grupo de pacientes o de la población que originó la pregunta, procurando no restringir demasiado las características del grupo, porque puede ocurrir que luego no encontremos nada que responda a la pregunta. Suele ser preferible seleccionar la población de una forma más general y, si la búsqueda es poco específica (tenemos muchos resultados), siempre podemos restringirla después.

La I representa la intervención principal, que puede ser un tratamiento, una prueba diagnóstica, un factor de riesgo o exposición, etc. La C se refiere a la comparación con la cuál contrastamos la intervención, y puede ser otro tratamiento, el placebo o, a veces, no hacer nada. Este componente no es obligatorio que exista siempre en la estructura de la pregunta, así que podemos obviarlo en los casos que no lo necesitemos.

Por último, la O representa el resultado de interés clínico de nuestra pregunta (de Outcome, en inglés), ya sea en términos de síntomas, complicaciones, calidad de vida, morbilidad, mortalidad o cualquier otra variable de resultado que elijamos. Así, es importante resaltar que el resultado que nos planteemos debería tener importancia desde el punto de vista clínico, sobre todo importancia desde el punto de vista del paciente. Por ejemplo, en un estudio para prevenir enfermedad coronaria podemos medir el efecto mediante la disminución de la troponina, pero seguro que el paciente agradecerá mucho más si lo que estimamos es la disminución de la mortalidad por infarto.

A veces, como ya os he comentado, no es pertinente hacer comparación con nada y el PICO se transforma en PIO. Otros añaden un quinto parámetro, el tiempo, y el PICO pasa a ser PICOt. También podéis verla como PECO o PECOt, cuando preferimos decir exposición mejor que intervención. Pero, usemos las letras que usemos, lo importante es que descompongamos la pregunta en estos elementos, que serán los que nos marcarán las palabras clave para la búsqueda de información y del tipo de estudio que necesitamos encontrar (os diré que algunos añaden el tipo de estudio como quinta o sexta letra al PICO).

Es muy importante encontrar un buen equilibrio entre la amplitud y la precisión de la pregunta. Por ejemplo, la pregunta “¿en lactantes con traumatismo craneal mejora el pronóstico el tratamiento con corticoides?” podría ser demasiado general para que resultase de ninguna utilidad. Por otra parte, “¿en lactantes de 3 a 6 meses de edad que se caen de la cuna desde 20 cm de altura y se dan en la parte izquierda de la frente contra el suelo de moqueta se puede mejorar el pronóstico utilizando metilprednisolona a dosis de 2 mg/kg/d durante cinco días seguidos?” se me hace demasiado específica como para utilizarla en la estrategia de búsqueda o para que sea útil para la toma de decisión clínica. Una forma más adecuada sería algo como “en lactantes con traumatismo craneal leve (los criterios de levedad deben estar previamente definidos), ¿mejora el pronóstico el tratamiento con corticoides?”. La P serían los lactantes que sufren un traumatismo craneal leve, la I sería el tratamiento con corticoides, la C sería, en este caso, no dar corticoides y, finalmente, la O sería el pronóstico (que podríamos sustituir por algo más concreto como la probabilidad de ingreso hospitalario, el tiempo hasta el alta, mortalidad, etc).

Veamos otro ejemplo: en (P) lactantes con bronquiolitis, ¿(I) el uso de corticoides intravenosos (C) en lugar de inhalados (O) disminuye el riesgo de ingreso?. O este otro: en (P) lactantes con otitis, ¿(I) el uso de antibióticos (O) acorta la duración de la enfermedad?.

Según el tipo de respuesta que persiguen, las preguntas clínicas pueden clasificarse en cuatro tipos fundamentales: diagnóstico, tratamiento, pronóstico y etiología o daño. Las preguntas de diagnóstico se refieren a cómo seleccionar e interpretar pruebas diagnósticas. Las preguntas de tratamiento tienen que ver con el tratamiento que podemos seleccionar para ofrecer más beneficios que riesgos y con un coste económico y de recursos que merezca la pena. Las preguntas de pronóstico sirven para estimar la probabilidad del curso clínico venidero y anticipar complicaciones. Por último, las preguntas de etiología o daño son las que nos sirven para identificar las causas de las enfermedades, incluyendo las iatrogénicas.

El tipo de pregunta es importante porque nos va a definir el tipo de diseño de estudio que con más probabilidad puede responder a nuestra pregunta. Así, las preguntas de diagnóstico se responden mejor con estudios de diseño específico para la evaluación de pruebas diagnósticas. Las preguntas de tratamiento o daño pueden responderse con ensayos clínicos (lo ideal) o con estudios observacionales. Sin embargo, las preguntas de pronóstico suelen precisar estudios observacionales para encontrar su respuesta. Por último, saber que existen otros tipos de pregunta clínica además de las cuatro básicas, como las de frecuencia (que se responderán con revisiones sistemáticas o estudios observacionales) o las de coste-beneficio (para las que necesitaremos estudios de evaluación económica).

Una pregunta estructurada bien planteada puede ayudarnos a resolver un problema clínico, pero también suele servir de origen a más preguntas, con las que ir rellenando lagunas para ser cada vez un poco menos ignorantes. Además, sin estructurar nuestra pregunta en los distintos componentes es tarea prácticamente imposible encontrar información útil. El que no me crea que escriba “asma” en PubMed o en otro buscador y mire el número de resultados. Algunos buscadores, como el de Trip Database, permiten incluso realizar la búsqueda utilizando la estructura PICO de la pregunta clínicamente estructurada. Pero, por desgracia, en la mayoría de los casos tendremos que buscar los sinónimos de cada componente y encontrar el descriptor adecuado para la base de datos donde vayamos a buscar, utilizando habitualmente técnicas de búsqueda avanzada. Pero esa es otra historia…

Los tres pilares de la sabiduría

Seguro que todos, con una frecuencia mayor de la que desearíamos, habremos encontrado alguna lagunilla en nuestro conocimiento que nos hacía dudar de los pasos a seguir en el diagnóstico o tratamiento de alguno de nuestros pacientes. Siguiendo la costumbre habitual, e intentando ahorrar esfuerzos, seguro que habremos preguntado a los colegas más cercanos, con la esperanza de que nos resolviesen el problema sin tener que acudir al temido PubMed (¡¿Quién ha dicho Google?!). Como último recurso hasta habremos consultado algún libro de medicina en un intento desesperado de obtener respuestas, pero ni los libros más gordos nos libran de tener que buscar en una base de datos de vez en cuando.

Y para hacerlo bien, convendrá que sigamos la sistemática de los cinco pasos que nos marca la Medicina Basada en la Evidencia: formular nuestra pregunta de forma estructurada (primer paso), hacer nuestra búsqueda bibliográfica (segundo paso) y leer críticamente los artículos que encontremos y que consideremos relevantes para el tema (tercer paso), para terminar con los dos últimos pasos que consistirán en combinar lo que hemos encontrado con nuestra experiencia y los valores del paciente (cuarto paso) y evaluar cómo influye en nuestro desempeño (quinto paso).

Así que nos arremangamos, elaboramos nuestra pregunta clínica estructurada y entramos en PubMed, Embase o TRIP, o la base de datos que nos interese para buscar respuestas. Tras no pocos sudores fríos conseguimos bajar el número inicial de resultados de 15234 y obtenemos el trabajo deseado que esperamos ilumine nuestra ignorancia. Pero, aunque la búsqueda haya sido impecable, ¿estamos seguros de que hemos encontrado lo que necesitamos? Comienza aquí la ardua tarea de realizar una lectura crítica del trabajo para valorar su capacidad real para solucionar nuestro problema.

Este paso, el tercero de los cinco que hemos visto y quizás el más temido de todos, es indispensable dentro del flujo metodológico de la Medicina Basada en la Evidencia. Y esto es así porque no es oro todo lo que reluce: incluso artículos publicados en revistas de prestigio por autores conocidos pueden tener una calidad deficiente, contener errores metodológicos, no tener nada que ver con nuestro problema o tener errores en la forma de analizar o presentar los resultados, muchas veces de manera sospechosamente interesada. Y no es porque lo diga yo, incluso hay quien piensa que el lugar más idóneo para guardar el 90% de lo que se publica es la papelera, sin importar si la revista es de alto impacto o si los autores son más famosos que Julio Iglesias (o su hijo Enrique, para el caso). Nuestra pobre excusa para justificar nuestro poco conocimiento sobre cómo elaborar y publicar trabajos científicos es que somos clínicos y no investigadores y, claro, lo mismo le ocurre muchas veces a los revisores de las revistas, que se tragan todos los gazapos que metemos los clínicos.

Así, pues, se entiende que la lectura crítica sea un paso fundamental para sacar el máximo provecho de la literatura científica, en especial en una era en la que abunda la información pero escasea el tiempo disponible para evaluarla.

Antes de entrar en la sistemática de la lectura, echaremos un vistazo por encima al documento y su resumen para tratar de ver si el artículo en cuestión puede cumplir nuestras expectativas. El primer paso que debemos realizar siempre es valorar si el trabajo contesta a nuestra pregunta. Esto suele ser así si hemos elaborado correctamente la pregunta clínica estructurada y hemos hecho una buena búsqueda de la evidencia disponible, pero de todos modos conviene siempre comprobar que el tipo de población, estudio, intervención, etc se ajustan a lo que buscamos.

Una vez que estamos convencidos de que es el trabajo que necesitamos, realizaremos la lectura crítica. Aunque los detalles dependerán del tipo de diseño del estudio, siempre nos apoyaremos en tres pilares básicos: validez, importancia y aplicabilidad.

La validez consiste en comprobar el rigor científico del trabajo para saber cuánto se aproxima a la verdad. Hay una serie de criterios comunes a todos los estudios, como son un diseño correcto, una población adecuada, la existencia de grupos de intervención y control homogéneos al comienzo del estudio, un seguimiento correcto, etc. A alguien se le ocurrió que esta validez debía llamarse mejor validez interna, así que podemos encontrarla también con este nombre.

El segundo pilar es la importancia, que mide la magnitud del efecto encontrado. Imaginemos el hipotensor de turno que con una p cargada de ceros es mejor que el de uso habitual, pero que disminuye la presión arterial una media de 5 mmHg. Por muchos ceros que tenga la p (que es estadísticamente significativa, eso no se lo quita nadie) no me negaréis que el impacto del efecto es más bien ridículo.

El último pilar es el de la aplicabilidad, que consiste en valorar si la situación, pacientes e intervención del estudio son lo suficientemente parecidos a nuestro ambiente como para generalizar los resultados. La aplicabilidad se conoce también como validez externa.

No todos los trabajos científicos pueden ser calificados de forma favorable en estos tres aspectos. Puede ocurrir que un trabajo muy válido (validez interna) que encuentre un efecto muy importante no sea aplicable en absoluto a nuestros pacientes. Además, no debemos olvidar que estamos hablando de una herramienta de trabajo. Aún con los trabajos más idóneos hay que tener siempre en cuenta los beneficios, daños y costes, así como las preferencias del paciente, aspecto este último del que nos olvidamos con más frecuencia de la que sería deseable.

Para facilitar la sistemática en el acto de la lectura crítica, existen diversas herramientas disponibles en Internet. Una de las más utilizadas son las plantillas o parrillas del grupo CASPe, más que recomendables para utilizar como guía al realizar una lectura crítica sin olvidar ningún aspecto importante. También en nuestro medio están disponibles las fichas de lectura crítica (FLC) de Osteba, que permiten almacenar los trabajos analizados. Y, para aquellos que les guste el inglés, pueden usar las herramientas escocesas de SIGN.

Lógicamente, las medidas específicas de impacto y asociación y los requisitos para cumplir los criterios de validez interna dependerán específicamente del tipo de diseño del estudio que tengamos entre manos. Pero esa es otra historia…

Un sesgo por ausencia

La unión hace la fuerza. Es un hecho. Los grandes objetivos se logran con más facilidad con la unión del esfuerzo de muchos. Y esto también se cumple en estadística.
En efecto, hay ocasiones en que los ensayos clínicos no tienen la potencia necesaria para demostrar lo que persiguen, ya sea por falta de muestra por motivos de tiempo, dinero o dificultad para reclutar participantes, o por otro tipo de limitaciones de tipo metodológico. En estos casos, es posible recurrir a una técnica que nos permite, en ocasiones, aunar el esfuerzo de múltiples ensayos para poder alcanzar la conclusión a la que no llegaríamos con ninguno de los ensayos por separado. Esta técnica es el metanálisis.
El metanálisis nos da una síntesis matemática cuantitativa exacta de los estudios incluidos en el análisis, generalmente los estudios recuperados durante la realización de una revisión sistemática. Lógicamente, si incluimos todos los estudios que se hayan realizado sobre un tema (o, al menos, todos los que sean relevantes para nuestra investigación), esa síntesis reflejará el conocimiento actual sobre el tema. Sin embargo, si la recogida está sesgada y nos faltan estudios, el resultado será reflejo solo de los artículos recogidos, no del total del conocimiento disponible.
Cuando planeamos la revisión debemos establecer una estructura de búsqueda global para tratar de encontrar todos los trabajos. Si no lo hacemos así podemos cometer un sesgo de recuperación, que tendrá el mismo efecto sobre el análisis cuantitativo que el sesgo de publicación. Pero, incluso con las búsquedas electrónicas modernas, es muy difícil encontrar toda la información relevante sobre un tema concreto.
En los casos de que falten estudios, la importancia del efecto dependerá de cómo se pierdan los estudios. Si se pierden al azar, todo quedará en un problema de menor información, con lo que la precisión de nuestros resultados será menor y los intervalos de confianza serán más amplios, pero puede que nuestras conclusiones sean correctas. Sin embargo, si los trabajos que no encontramos son sistemáticamente diferentes de los que encontramos, el resultado de nuestro análisis puede estar sesgado, ya que nuestras conclusiones solo podrán aplicarse a la muestra de trabajos, que será una muestra sesgada.
Existen una serie de factores que pueden contribuir a este sesgo de publicación. En primer lugar, es más probable que se publiquen los estudios con resultados significativos y, dentro de estos, es más probable que se publiquen cuando el efecto es mayor. Esto hace que los estudios con resultados negativos o con efectos de pequeña magnitud puedan no llegar a ser publicados, con lo que sacaremos una conclusión sesgada del análisis solo de los estudios grandes con resultado positivo.
En segundo lugar, como es lógico, los estudios publicados tienen más probabilidad de llegar a nuestras manos que los que no se publican en revistas científicas. Es el caso de tesis doctorales, comunicaciones a congresos, informes de agencias gubernamentales o, incluso, estudios pendientes de publicar realizados por investigadores del tema que estemos tratando. Por este motivo es tan importante hacer una búsqueda que incluya este tipo de trabajos, que se engloban dentro del término de literatura gris.
Por último, pueden enumerarse una serie de sesgos que influyen en la probabilidad de que un trabajo sea publicado o recuperado por el investigador que realiza la revisión sistemática tales como el sesgo de lenguaje (limitamos la búsqueda por idioma), el sesgo de disponibilidad (se incluyen solo los estudios que son fáciles de recuperar por parte del investigador), el sesgo de coste (se incluyen estudios que son gratis o baratos), el sesgo de familiaridad (solo se incluyen los de la disciplina del investigador), el sesgo de duplicación (los que tienen resultados significativos tienen más probabilidad de ser publicados más de una vez) y el sesgo de citación (los estudios con resultado significativo tienen más probabilidad de ser citados por otros autores).
Uno puede pensar que esto de perder trabajos durante la revisión no puede ser tan grave, ya que podría argumentarse que los estudios no publicados en revistas con revisión por pares suelen ser de peor calidad, por lo que no merecen ser incluidos en el metanálisis. Sin embargo, no está claro ni que las revistas científicas aseguren la calidad metodológica del trabajo ni que este sea el único método para hacerlo. Hay investigadores, como los de las agencias gubernamentales, que no están interesados en publicar en revistas científicas, sino en elaborar informes para quienes los encargan. Además, la revisión por pares no es garantía de calidad ya que, con demasiada frecuencia, ni el investigador que realiza el trabajo ni los encargados de revisarlo tienen una formación en metodología que asegure la calidad del producto final.
Existen herramientas para valorar el riesgo de sesgo de publicación. Quizás lo más sencillo puede ser representar un forest plot ordenado con los estudios más precisos en la parte superior y los menos en la inferior. Según nos desplazamos hacia abajo disminuye la precisión de los resultados, con lo que el efecto debe oscilar hacia ambos lados de la medida resumen de resultado. Si solo oscila hacia uno de los lados, podemos suponer de forma indirecta que no hemos detectado los trabajos que deben existir que oscilen hacia el lado contrario, por lo que seguramente tendremos un sesgo de publicación.
funnel_sesgoOtro procedimiento similar es la utilización del gráfico de embudo o funnel plot, tal como veis en la imagen adjunta. En este gráfico se representa en el eje X el tamaño del efecto y en el eje Y una medida de la varianza o el tamaño muestral, invertido. Así, en la parte superior estarán los estudios más grandes y precisos. Una vez más, según bajamos por el gráfico, la precisión de los estudios es menor y se van desplazando hacia los lados por error aleatorio. Cuando existe sesgo de publicación este desplazamiento es asimétrico. El problema del gráfico en embudo (funnel plot para los ingleses) es que su interpretación puede ser subjetiva, por lo que hay métodos numéricos para tratar de detectar el sesgo de publicación.
Y, llegados a este punto, ¿qué debemos hacer ante un sesgo de publicación? Quizás lo más adecuado será no preguntarse si existe el sesgo, sino cuánto afecta mis resultados (y dar por hecho que nos hemos dejado estudios sin incluir en el análisis).
La única forma de saber si el sesgo de publicación afecta a nuestras estimaciones sería comparar el efecto en los estudios recuperados y en los no recuperados pero, claro está, entonces no tendríamos que preocuparnos por el sesgo de publicación.
Para saber si el resultado observado es robusto o, por el contrario, es susceptible de estar sesgado por un sesgo de publicación, se han ideado dos métodos de la N de seguridad, los conocidos en inglés como los métodos fail-safe N.
El primero es el método de la N de seguridad de Rosenthal. Supongamos que tenemos un metanálisis con un efecto que es estadísticamente significativo, por ejemplo, un riesgo relativo mayor que uno con una p < 0,05 (o un intervalo de confianza del 95% que no incluye el valor nulo, el uno). Entonces nos hacemos una pregunta: ¿cuántos estudios con RR = 1 (valor nulo) tendremos que incluir hasta que la p no sea significativa? Si necesitamos pocos estudios (menos de 10) para hacer nulo el valor del efecto, podemos preocuparnos porque puede que el efecto sea nulo en realidad y nuestra significación sea producto de un sesgo de publicación. Por el contrario, si hacen falta muchos estudios, probablemente el efecto sea significativo de verdad. Este número de estudios es lo que significa la letra N del nombre del método. El problema de este método es que se centra en la significación estadística y no en la importancia de los resultados. Lo correcto sería buscar cuántos estudios hacen falta para que el resultado pierda importancia clínica, no significación estadística. Además, asume que los efectos de los estudios faltantes es nulo (uno en caso de riesgos relativos y odds ratios, cero en casos de diferencias de medias), cuando el efecto de los estudios faltantes puede ir en sentido contrario que el efecto que detectamos o en el mismo sentido pero de menor magnitud. Para evitar estos inconvenientes existe una variación de la fórmula anterior que valora la significación estadística y la importancia clínica. Con este método, que se denomina el de la N de seguridad de Orwin, se calcula cuántos estudios hacen falta para llevar el valor del efecto a un valor específico, que será generalmente el menor efecto que sea clínicamente importante. Este método permite también especificar el efecto medio de los estudios faltantes.
Y aquí dejamos los metanálisis y el sesgo de publicación por hoy. No hemos hablado nada de otros métodos matemáticos para detectar el sesgo de publicación como el de Begg y el de Egger. Hay incluso algún método gráfico aparte de los que hemos mencionado, como el de ajuste y relleno. Pero esa es otra historia…

Tres patas de un gato

Lo de buscarle tres pies al gato, o tres patas, es un dicho muy popular. Parece que se dice que busca tres pies a un gato aquél que trata de demostrar alguna cosa imposible, generalmente con tretas y engaños. En realidad, el refrán inicial hacía referencia a buscar cinco pies en lugar de tres. Esto parece más lógico, ya que como los gatos tienen cuatro patas, encontrarles tres de ellas es cosa fácil, pero encontrar cinco es algo imposible, a no ser que consideremos la cola del gato como otro pie, lo cual no tiene mucho sentido.

Pero hoy no vamos a hablar de gatos con tres, cuatro o cinco pies. Vamos a hablar sobre algo un poco más etéreo, como son los modelos multivariables de regresión lineal múltiple. Este sí que es un gato con multitud de pies, pero nosotros nos vamos a fijar únicamente en tres de ellos que reciben los nombres de colinealidad, tolerancia y factor de inflación (o incremento) de la varianza. Que nadie se desanime, es más fácil de lo que puede parecer de entrada.

Ya vimos en una entrada anterior cómo los modelos de regresión lineal simple relacionaban dos variables entre sí, de forma que las variaciones de una de ellas (la variable independiente o predictora) podían servir para calcular cómo iba a variar la otra variable (la variable dependiente). Estos modelos se representaban según la ecuación y = a + bx, donde x es la variable independiente e y la dependiente.

Pues bien, la regresión lineal múltiple añade más variables independientes, de tal manera que permite hacer predicciones de la variable dependiente según los valores de las variables predictoras o independientes. La fórmula genérica sería la siguiente:

y = a + bx1 + cx2 + dx3 + … + nxn, siendo n el número de variables independientes.

Una de las condiciones para que el modelo de regresión lineal múltiple funcione adecuadamente es que las variables independientes sean realmente independientes y no estén correlacionadas entre sí.

Imaginad un ejemplo absurdo en el que metemos en el modelo el peso en kilogramos y el peso en libras. Ambas variables variarán del mismo modo. De hecho el coeficiente de correlación, R, será 1, ya que prácticamente las dos representan la misma variable. Ejemplos tan tontos es difícil verlos en los trabajos científicos, pero hay otros menos evidentes (como incluir, por ejemplo la talla y el índice de masa corporal, que se calcula a partir del peso y de la talla) y otros que no son evidentes en absoluto para el investigador. Esto es lo que se llama colinealidad, que no es más que la existencia de una asociación lineal entre el conjunto de las variables independientes.

La colinealidad es un grave problema para el modelo multivariable, ya que las estimaciones obtenidas por el mismo son muy inestables, al hacerse más difícil separar el efecto de cada variable predictora.

Pues bien, para determinar si nuestro modelo sufre de colinealidad podemos construir una matriz donde se muestran los coeficientes de correlación, R, de unas variables con otras. En aquellos casos en los que observemos R altos, podremos sospechar que existe colinealidad. Ahora bien, si queremos cuantificar esto recurriremos a las otras dos patas del gato que hemos comentado al inicio: tolerancia y factor de inflación de la varianza.

Si elevamos el coeficiente R al cuadrado obtenemos el coeficiente de determinación (R2), que representa el porcentaje de la variación (o varianza) de una variable que es explicada por la variación en la otra variable. Así, nos encontramos con el concepto de tolerancia, que se calcula como el complementario de R2 (1-R2) y que representa la proporción de la variabilidad de dicha variable que no se explica por el resto de las variables independientes incluidas en el modelo de regresión.

De esta forma, cuanto más baja sea la tolerancia, más probable será que exista colinealidad. Suele considerarse que existe colinealidad cuando R2 es superior a 0,9 y, por tanto, la tolerancia está por debajo de 0,1.

Ya solo nos queda la tercera pata, que es el factor de inflación de la varianza. Este se calcula como el inverso de la tolerancia (1/T) y representa la proporción de la variabilidad (o varianza) de la variable que es explicada por el resto de las variables predictoras del modelo. Como es lógico, cuanto mayor sea el factor de inflación de la varianza, mayor será la probabilidad de que exista colinealidad. Generalmente se considera que existe colinealidad cuando el factor de inflación entre dos variables es mayor de 10 o cuando la media de todos los factores de inflación de todas las variables independientes es muy superior a uno.

Y aquí vamos a dejar los modelos multivariables por hoy. Ni que decir tiene que todo lo que hemos contado en la práctica se hace recurriendo a programas informáticos que nos calculan estos parámetros de manera sencilla.

Hemos visto aquí algunos de los aspectos de la regresión lineal múltiple, quizás el más utilizado de los modelos multivariables. Pero hay otros, como el análisis multivariante de la varianza (MANOVA), el análisis factorial o el análisis por conglomerados o clústeres. Pero esa es otra historia…

En busca de la causalidad

En Medicina es frecuente que tratemos de buscar relaciones de causa efecto. Si queremos demostrar que el fármaco X produce un efecto, no tenemos más que tomar dos grupos de personas, a un grupo le damos el fármaco, al otro grupo no se lo damos y vemos si hay diferencias.

Pero la cosa no es tan sencilla, porque nunca podemos estar seguros de que las diferencias en efecto entre los dos grupos se deban en realidad a otros factores distintos al tratamiento que hemos empleado. Estos factores son los llamados factores de confusión, que pueden ser conocidos o desconocidos y que nos pueden sesgar los resultados de la comparación.

Para resolver este problema se inventó el elemento clave de un ensayo clínico, la aleatorización. Si repartimos los participantes en el ensayo entre las dos ramas de forma aleatoria conseguiremos que estas variables de confusión se repartan de forma homogénea entre las dos ramas del ensayo, con lo que cualquier diferencia entre las dos tendrá que ser debida a la intervención. Solo así podremos establecer relaciones de causa-efecto entre nuestra exposición o tratamiento y la variable de resultado que midamos.

El problema de los estudios cuasi-experimentales y de los observacionales es que carecen de aleatorización. Por este motivo, nunca podremos estar seguros de que las diferencias se deban a la exposición y no a cualquier variable confusora, por lo que no podemos establecer con seguridad relaciones causales.

Este es un inconveniente molesto, ya que muchas veces será imposible realizar ensayos aleatorizados ya sea por motivos éticos, económicos, de la naturaleza de la intervención o de lo que sea. Por eso se han inventado algunas argucias para poder establecer relaciones causales en ausencia de aleatorización. Una de estas técnicas es la de los propensity score que vimos en una entrada anterior. Otra es la que vamos a desarrollar hoy, que tiene el bonito nombre de regresión discontinua.

La regresión discontinua es un diseño cuasi-experimental que permite realizar inferencia causal en ausencia de aleatorización. Se puede aplicar cuando la exposición de interés se asigna, al menos parcialmente, según el valor de una variable aleatoria continua si esta variable cae por encima o por debajo de un determinado valor umbral.regresion-discontinua_umbral Pensemos, por ejemplo, en un fármaco hipocolesterolemiante que pautaremos cuando el colesterol LDL aumente por encima de un valor determinado, o de una terapia antirretroviral en un enfermo de sida que indicaremos cuando su contaje de CD4 disminuya por debajo de determinado valor. Existe una discontinuidad en el valor umbral de la variable que produce un cambio brusco en la probabilidad de asignación al grupo de intervención, tal como os muestro en la figura adjunta.

En estos casos en los que la asignación del tratamiento depende, al menos en parte, del valor de una variable continua, la asignación en las proximidades del umbral es casi como si fuese aleatoria. ¿Por qué? Porque las determinaciones están sujetas a una variabilidad aleatoria por error de muestreo (además de la propia variabilidad de las variables biológicas), lo que hace que los individuos que están muy cerca del umbral, por encima o por debajo, sean muy similares en cuanto a las variables que puedan actuar como confusoras (el estar por encima o por debajo del umbral puede depender de la variabilidad aleatoria del resultado de la medición de la variable), de manera similar a como ocurre en un ensayo clínico. A fin de cuentas, podemos pensar que un ensayo clínico no es más que un diseño de discontinuidad en el que el umbral es un número aleatorio.

La matemática de la regresión discontinua es solo para iniciados y no es mi intención explicarla aquí (primero tendría que entenderla yo), así que nos vamos a conformar con conocer algunos términos que nos servirán para entender los trabajos que empleen esta metodología.

La regresión discontinua puede ser nítida o difusa. En la nítida, la probabilidad de asignación cambia de cero a uno en el umbral (la asignación del tratamiento sigue una regla determinista). Por ejemplo, se inicia el tratamiento cuando se cruza el umbral, con independencia de otros factores. Por otra parte, en la difusa hay otros factores en juego que hacen que en el umbral la probabilidad de asignación cambie, pero no de cero a uno, sino que puede depender de esos otros factores añadidos.

Así, el resultado del modelo de regresión varía un poco según se trate de una regresión discontinua nítida o difusa. En el caso de la regresión nítida se calcula el llamado efecto causal medio, según el cual los participantes son asignados a la intervención con seguridad si traspasan el umbral. En el caso de la regresión difusa, la asignación ya no se realiza según un modelo determinista, sino según uno probabilístico (según el valor respecto al umbral y el de otros factores que el investigador puede considerar importantes). En estos casos hay que hacer un análisis por intención de tratamiento según la diferencia de la probabilidad de asignación cerca del punto de corte (algunos pueden no traspasar el umbral pero ser asignados a la intervención porque así lo considere el investigador según los otros factores).

Así, en el modelo probabilístico habrá que medir el efecto en los cumplidores (los asignados a la intervención), por lo que el modelo de regresión nos dará el efecto causal medio de los cumplidores, que es la medida típica de la regresión discontinua difusa.

Y creo que aquí lo vamos a dejar por hoy. No hemos hablado nada sobre la ecuación de regresión, pero baste decir que tiene en cuenta las pendientes de la función de probabilidad de asignación antes y después del umbral y una variable de interacción para la posibilidad de que los efectos del tratamiento sean heterogéneos a ambos lados del umbral. Como veis, todo bastante complicado, pero para eso están los paquetes estadísticos como R o Stata que implementan estos modelos sin apenas esfuerzo.

Para terminar, decir solo que lo habitual es ver modelos que utilizan regresión lineal para variables de resultado cuantitativas, pero existen extensiones del modelo que utilizan variables dicotómicas y técnicas de regresión logística, e incluso modelos con estudios de supervivencia y variables de tiempo a suceso. Pero esa es otra historia…

Censura

En el sentido más conocido de la palabra, censura es la acción de examinar una obra destinada al público, suprimiendo o modificando la parte que no se ajusta a determinados planteamientos políticos, morales o religiosos, para determinar si se puede o no publicar o exhibir. Entonces, ¿qué queremos decir en estadística cuando hablamos de datos censurados?. Nada que ver con la política, moral ni la religión. Para explicar lo que es un dato censurado tendremos que hablar primero de las variables de tiempo a suceso y de los análisis de supervivencia.

De manera general, podemos decir que hay tres tipos de variables: cuantitativas, cualitativas y de tiempo a suceso. Las dos primeras se entienden bastante bien en general, pero las de tiempo a suceso son un poco más complicadas de entender.

Imaginemos que queremos estudiar la mortalidad de esa terrible enfermedad que es la fildulastrosis. Podríamos contar el número de fallecidos al final del periodo del estudio y dividirlos por la población total al inicio. Por ejemplo, si al inicio hay 50 enfermos y se nos mueren cuatro durante el seguimiento, podríamos calcular la mortalidad como 4/50 = 0,08, o sea del 8%. Así, si hemos seguido a la población durante cinco años, podremos decir que la supervivencia de la enfermedad a los cinco años es del 92% (100-8 = 92).

Sencillo, ¿verdad? El problema es que esto solo es válido cuando todos los sujetos tienen el mismo periodo de seguimiento y no se producen pérdidas o abandonos a lo largo del estudio, situación que suele estar lejos de la realidad en la mayor parte de los casos.

En estos casos, lo correcto es medir no solo si se produce el fallecimiento (que sería una variable dicotómica), sino también cuándo se produce, teniendo en cuenta además el diferente periodo de seguimiento y las pérdidas. Así, utilizaríamos una variable de tiempo a suceso, que está compuesta por una variable dicotómica (el suceso que se mide) y una continua (el tiempo de seguimiento cuando se produce).

Siguiendo el ejemplo anterior, los participantes en el estudio podrían clasificarse en tres tipos: aquéllos que fallecen durante el seguimiento, los que permaneces vivos al final del estudio y los que se pierden durante el seguimiento.

De los que se mueren podemos calcular su supervivencia pero, ¿cuál es la supervivencia de los que están vivos al final del estudio? ¿Y cuál es la supervivencia de los que se pierden durante el seguimiento? Está claro que algunos de los perdidos pueden haber fallecido al final del estudio sin que nosotros lo detectemos, por lo que nuestra medida de la mortalidad no será exacta.

Y aquí es donde nos encontramos con los datos censurados. Todos aquellos que no presentan el evento durante un estudio de supervivencia se denominan censurados (las pérdidas y los que acaban el estudio sin presentar el evento). La importancia de estos datos censurados es que hay que tenerlos en cuenta al hacer el estudio de supervivencia, tal como veremos a continuación.

La metodología a seguir es confeccionar una tabla de supervivencia que tenga en cuenta los sucesos (en este caso las muertes) y los datos censurados, tal como vemos en la tabla adjunta.

Las columnas de la tabla representan lo siguiente: x, el número de año del seguimiento; Nx, el número de participantes vivos al inicio de ese año; Cx, el número de pérdidas de ese año (censurados); Mx, el número de fallecidos durante ese periodo; PM, probabilidad de morir en ese periodo; PSP, la probabilidad de sobrevivir en ese periodo (la probabilidad de no presentar el evento); y PSG, la probabilidad de supervivencia hasta ese momento.censuraComo vemos, el primer año partimos de 50 participantes, de los cuales uno fallece. La probabilidad de fallecer en ese periodo es de 1/50 = 0,02, con lo que la probabilidad de supervivencia en el periodo (que es igual a la global por ser el primer periodo) es de 1-0,02 = 0,98.

En el segundo periodo partimos de 49 y no fallece ni se pierde nadie. La PM en el periodo es cero y la de supervivencia uno. Así, la probabilidad global será de 1×0,98 = 0,98.

En el tercer periodo seguimos con 49. Se pierden dos y fallece uno. La PM es de 1/49 = 0,0204 y la PSP de 1-0,0204 = 0,9796. Si multiplicamos la PSP por la global del periodo anterior, obtenemos la supervivencia global de este periodo: 0,9796×0,98 = 0,96.

En el cuarto periodo partimos de 46 participantes, produciéndose cinco pérdidas y dos fallecimientos. La PM será de 2/46 = 0,0434, la PSP de 1-0,0434 = 0,9566 y la PSG de 0,9566×0,96 = 0,9183.

Por último, en el quinto periodo partimos de 39 participantes. Tenemos dos censurados y ningún evento (fallecimiento). PM es cero, PSP es igual a uno (no se muere nadie en este periodo) y PSG 1×0,9183 = 0,9183.

Finalmente, teniendo en cuenta los datos censurados, podemos decir que la supervivencia global de la fildulastrosis es del 91,83% a los cinco años.

Y con esto vamos a dejarlo por hoy. Hemos visto cómo se construye una tabla de supervivencia con datos censurados para tener en cuenta el seguimiento desigual de los participantes y las pérdidas durante el seguimiento.

Solo dos reflexiones antes de terminar. En primer lugar, aunque se hable de análisis de supervivencia, el evento no tiene porqué ser el fallecimiento de los participantes. Puede ser cualquier evento que se produzca a lo largo del seguimiento del estudio.

En segundo lugar, las variables de tiempo a suceso y los datos censurados son la base para realizar otras técnicas estadísticas que estiman la probabilidad de producirse el evento en estudio en un momento determinado, como los modelos de regresión de Cox. Pero esa es otra historia…