Ciencia sin seso… locura doble

Píldoras sobre medicina basada en pruebas

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El cribado imperfecto

Nadie es perfecto. Es un hecho. Y un consuelo también. Porque el problema no es ser imperfecto, que es algo inevitable. El verdadero problema estriba en creerse perfecto, en ser ignorante de las propias limitaciones. Y lo mismo ocurre con otras muchas cosas, como las pruebas diagnósticas que utilizamos en medicina.

Aunque lo de las pruebas diagnósticas tiene mucho más delito porque, más allá de su imperfección, se permiten tratar de forma diferente a sanos y enfermos. ¿No me creéis?. Vamos a hacer unas reflexiones.

Venn_DcoPara empezar, echad un vistazo al diagrama de Venn que os he dibujado. ¡Qué recuerdos de infancia me traen estos diagramas!. El cuadrado simboliza nuestra población en cuestión. De la diagonal para arriba están los enfermos (ENF) y de la diagonal para abajo los sanos (SAN), con lo que cada área representa la probabilidad de estar SAN o ENF. El área del cuadrado, obviamente, vale 1: es seguro que uno está o enfermo o sano, situaciones mutuamente excluyentes. La elipse engloba a los sujetos a los que realizamos la prueba diagnóstica y obtenemos un resultado positivo (POS). En un mundo perfecto, toda la elipse estaría por encima de la diagonal, pero en el mundo imperfecto real la elipse está cruzada por la diagonal, con lo que los resultados POS pueden ser verdaderos (VP) o falsos (FP), estos últimos cuando se obtienen en sanos. La superficie fuera de la elipse serían los resultados negativos (NEG) que, como podéis ver, también se dividen en verdaderos y falsos (VN, FN).

Ahora traslademos esto a la típica tabla de contingencia que definiría las probabilidades de las diferentes opciones y pensemos en una situación en la que todavía no hemos realizado la prueba. En este caso, las columnas condicionan las probabilidades de los sucesos de las filas. Por ejemplo, la casilla superior izquierda representa la probabilidad de obtener POS en los ENF (una vez que uno está enfermo, ¿qué probabilidad hay de obtener un resultado positivo?), lo que denominamos sensibilidad (SEN). Por su parte, la inferior derecha representa la probabilidad de obtener un NEG en un SAN, lo que llamamos especificidad (ESP). El total de la primera columna representa la probabilidad de estar enfermo, que no es más que la prevalencia (PRV) y, así, podemos discernir qué significado tiene la probabilidad de cada celda. Esta tabla nos proporciona dos características de la prueba, SEN y ESP, que, como sabemos, son intrínsecas a la prueba siempre que se realice en unas condiciones similares, aunque las poblaciones sean diferentes.

Prob_pre_post_DCO
¿Y qué pasa con la tabla de contingencia una vez que hemos realizado la prueba?. Se produce un cambio sutil, pero muy importante: ahora son las filas las que condicionan las probabilidades de los sucesos de las columnas. Los totales de la tabla no cambian pero fijaos que, ahora, la primera celda representa la probabilidad de estar ENF una vez que se ha dado POS (cuando da positivo, ¿qué probabilidad hay de que realmente esté enfermo?) y esto ya no es la SEN, sino el valor predictivo positivo (VPP). Lo mismo ocurre con la celda inferior derecha, que ahora representa la probabilidad de estar SAN una vez que se obtiene un NEG: valor predictivo negativo (VPN).

Vemos, pues, que antes de realizar la prueba conoceremos habitualmente su SEN y ESP, mientras que una vez realizada, lo que obtendremos será sus valores predictivos positivo y negativo, quedando estas cuatro características de la prueba ligadas para siempre entre sí gracias a la magia del teorema de Bayes. Claro que, en el caso del VPP y VPN hay un quinto en discordia: la prevalencia. Ya sabemos que los valores predictivos varían en función de la PRV de la enfermedad en la población, aunque se mantengan sin cambios la SEN y ESP de la prueba.

Y todo esto tiene su traducción práctica. Vamos a inventarnos un ejemplo para liarlo todo un poco más. cribado_imperfectoSupongamos que tenemos una población de un millón de habitantes a la que realizamos un cribado de fildulastrosis. Sabemos, por estudios previos, que la prueba tiene una SEN de 0,66 y una ESP de 0,96, y que la prevalencia de fildulastrosis es de 0,0001 (1 por cada 10.000), enfermedad rara que os aconsejo no os molestéis en buscar, por si a alguien se le ha ocurrido.

Sabiendo la PREV es fácil calcular que en nuestra población hay 100 ENF. De éstos, 66 darán POS (SEN=0,66) y 34 darán NEG. Por otra parte, habrá 990.900 sanos, de los que el 96% (959.904) darán NEG (ESP=0,96) y el resto (39.996) darán POS. En resumen, que obtendremos 40.062 POS, de los cuales 39.996 serán FP. Que nadie se asuste del alto número de falsos positivos. Esto es debido a que hemos elegido una enfermedad muy rara, por lo que hay muchos FP a pesar de que la ESP sea bastante alta. Pensad que, en la vida real, habría que hacer pruebas de confirmación a todos estos sujetos para acabar confirmando el diagnóstico solo en 66 personas. Por eso es tan importante pensar bien si merece la pena hacer un cribado antes de ponerse a buscar enfermedades en la población. Por eso, y por otras razones.

Ya podemos calcular los valores predictivos. El VPP será el cociente entre POS verdaderos y el total de POS: 66/40.062 = 0,0016. O sea, que habrá un enfermo por cada 1.500 positivos, más o menos. De manera similar, el VPN será el cociente entre NEG verdaderos y NEG totales: 959.904/959.938 = 0,99. Como era de esperar, dada la alta ESP de la prueba, un resultado negativo hace altamente improbable que uno esté enfermo.

¿Qué os parece?. ¿Es útil la prueba como herramienta de cribado poblacional con ese número de falsos positivos y un VPP de 0,0016?. Pues, aunque pueda parecer raro, si lo pensamos un momento, no es tan mala. La probabilidad preprueba de estar ENF es 0,0001 (la PRV). La probabilidad postprueba es 0,0016 (el VPP). Luego su cociente tiene un valor de 0,0016/0,0001 = 16, lo que quiere decir que hemos multiplicado por 16 nuestra capacidad de detectar al enfermo. La prueba, pues, no parece tan mala, aunque habrá que tener en cuenta otros muchos factores antes de ponernos a cribar.

Todo esto que hemos visto hasta ahora tiene una aplicación práctica adicional. Supongamos que solo conocemos SEN y ESP, pero desconocemos la PRV de la enfermedad en la población que hemos cribado. ¿Podemos estimarla a partir de los resultados de la prueba de cribado?. La respuesta es, claro está, que sí.

Imaginemos de nuevo nuestra población de un millón de sujetos. Les hacemos la prueba y obtenemos 40.062 positivos. El problema aquí radica en que parte de estos (la mayoría) son FP. Además, no sabemos cuántos enfermos han dado negativo (FN). ¿Cómo podemos conocer entonces el número de enfermos de la población?. Pensando un poco.

Ya hemos dicho que el número de enfermos será igual al número de positivos menos los FP más los FN:

Nº enfermos = POS totales – número de FP + número de FN

Los POS los tenemos: 40.062. Los FP serán aquéllos sanos (1-PRV) que den positivo siendo sanos (los sanos que no dan negativo: 1-ESP). Luego el número total de FP será:

FP = (1-PRV)(1-EPS) x n (1 millón, el tamaño de la población).

Por último, los FN serán los enfermos (PRV) que no den positivo (1-SEN). Luego el número total de FN será:

FN = PRV(1-SEN) x n (1 millón, el tamaño de nuestra población).

Si sustituimos los totales de FP y FN en la primera ecuación por los valores que acabamos de deducir, podremos despejar la PRV, obteniendo la fórmula siguiente:

 PRV= \frac{\frac{POS}{n}-(1-ESP)}{SEN - (1-ESP)}

Ya podemos calcular la prevalencia en nuestra población:

 PRV= \frac{\frac{40.062}{1.000.000}-(1-0,96)}{0,66 - (1-0,96)}= \frac{0,040062 - 0,04}{0,66 -0,04}= \frac{0,000062}{0,062}= 0,0001 (1 \ por\ cada\ 10.000)

Bueno, creo que se me acaba de fundir un lóbulo, así que vamos a tener que dejarlo aquí. Una vez más hemos contemplado la magia y el poder de los números y hemos visto cómo podemos hacer trabajar a nuestro favor las imperfecciones de nuestras herramientas. Podríamos, incluso, ir un poco más allá y calcular la precisión de la estimación que hemos realizado. Pero esa es otra historia…

No siempre es mejor prevenir

Cualquier persona sensata como es debido nos dirá que siempre es mejor prevenir que curar. Yo lo he oído millones de veces. Incluso había un programa de televisión que se llamaba “Más vale prevenir”. Además, nadie en su sano juicio duda de los beneficios en salud que la Medicina Preventiva ha conseguido promoviendo la mejora de los estilos de vida, controlando las condiciones del ambiente o con los programas de vacunaciones. Pero, sin embargo, cuando hablamos de programas de cribado (los angloparlantes utilizan una palabra horrorosa: screening), yo os diría que no siempre está tan claro que sea mejor prevenir y que, en algunas ocasiones, es mejor no hacer nada por dos motivos. El primero, porque nuestros recursos son limitados y todo lo que gastemos en cribar saldrá de algún otro sitio que pasará a tener menos recursos. El segundo, porque aunque nos mueva la mejor de las voluntades, si intentamos prevenir de forma indiscriminada podemos producir más daño que beneficio.

            Habrá, pues, que pensar si está justificada cualquier estrategia de cribado antes de ponerla en práctica. La prueba diagnóstica con la que pensemos hacer el cribado tiene que ser sencilla, barata, fiable y con buena aceptabilidad por parte de la población. Es importante no olvidar que a los que vamos a hacer la prueba son individuos sanos a los que puede no apetecerles mucho que les vayamos incordiando. Además, es raro que para confirmar el diagnóstico baste con un solo resultado positivo, y las pruebas de confirmación seguro que son más caras y molestas, cuando no claramente invasoras (pensemos un cribado que haya que confirmar con una biopsia). Habrá que considerar la sensibilidad y especificidad de la prueba ya que, aunque a una prueba de cribado le perdonemos un cierto número de falsos positivos, si el diagnóstico de confirmación es muy caro o muy molesto, mejor que los falsos positivos sean pocos, o el cribado no nos saldrá rentable.

Por otra parte, para que merezca la pena hacer un cribado, la enfermedad que queramos prevenir tiene que tener una fase preclínica larga. Si esto no es así, tendremos pocas oportunidades para detectarla. El problema es, claro está, que las que más nos interesa detectar son las enfermedades más graves, y estas suelen tener las fases preclínicas sin síntomas más cortas.

Además, ¿a quién le hacemos el cribado?. A todo el mundo, me diréis. El problema es que esto es lo más caro, sobre todo teniendo en cuenta que los sanos no suelen ir al médico y vamos a tener que buscarles de forma activa si queremos cribarles (por su bien, eso sí). A los que están enfermos, pero poco todavía, me diréis entonces. Pues poco beneficio, ya que estos, cuando van al médico, están ya fuera del alcance de la prevención (ya están enfermos). Bueno, pues aprovechemos los que van al médico por otros motivos, propondréis alguno. Pues esto, que se llama cribado de oportunidad, es lo que se hace en muchas ocasiones por una cuestión práctica. Sale más barato, pero se pierden los beneficios teóricos del cribado universal. El hacer cribado a un número lo mayor posible tiene especial interés cuando lo que se detectan son factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión), ya que, además de las ventajas del tratamiento precoz, tendremos oportunidad de hacer prevención primaria, mucho más económica y con mejores resultados en salud.

Así que, como vemos, hacer cribado puede tener múltiples ventajas que a todo el mundo le resultan evidentes. El problema es que rara vez nos paramos a pensar en el daño que podemos hacer con esta forma de prevención. ¿Cómo es posible que una detección temprana de una enfermedad o la oportunidad de hacer un tratamiento precoz puedan perjudicar a alguien?. Hagamos algunas reflexiones.

La prueba puede doler (un pinchazo) o ser engorrosa (meter las heces de tres días en un bote). Pero si esto os parece una chorrada, pensad en el que tiene un infarto realizando una prueba de esfuerzo, el que tiene un choque anafiláctico por un contraste o el japonés que se gana una perforación durante una colonoscopia. Eso ya es harina de otro costal. Además, la simple perspectiva del cribado puede generar ansiedad o estrés en una persona sana que no debería estar preocupada por ello.

Y que me decís si la prueba es positiva. Imaginaos que, para confirmar el diagnóstico hay que endoscopiar o hacer una biopsia corial, por no hablar de la ansiedad hasta que se descarte el diagnóstico con la prueba de confirmación. Y, aunque se confirme, el beneficio puede ser escaso: ¿qué beneficio tiene para el bienestar de una persona asintomática decirle que tiene una enfermedad, cuando igual no tiene tratamiento o no hay que comenzarlo todavía?. Pero es que, aunque haya tratamiento, éste también puede dañar. Como ejemplo muy al día están los efectos de una prostatectomía profiláctica por un carcinoma de bajo grado detectado con el cribado del PSA: se le puede dejar incontinente o impotente (o las dos cosas) por hacer una intervención que probablemente podría haberse retrasado años.

Pensad siempre que los beneficios potenciales de un cribado en población general sana pueden ser escasos precisamente por eso, porque se trata de personas sanas. Si existe el más mínimo daño que se pueda derivar de las estrategia de cribado o del tratamiento precoz deberemos considerar seriamente si merece la pena realizar el programa de cribado.

Entonces, ¿cuándo hacemos el cribado de una determinada enfermedad?. Lo primero, cuando la carga de enfermedad que produce la patología nos haga pensar que merece la pena. La carga de enfermedad depende de la prevalencia y de la gravedad. Si una enfermedad es muy frecuente pero muy benigna la carga de enfermedad será baja y probablemente no interese cribar. En el caso de que sea muy rara tampoco suele ser rentable cribar, excepto si la enfermedad es muy grave y tiene un tratamiento muy eficaz que previene sus complicaciones. Un ejemplo sería el cribado de hiperfenilalaninemia en recién nacidos.

Lo segundo, tenemos que disponer de una prueba adecuada con las características que hemos comentado, sobre todo que el número de falsos positivos no sea demasiado alto para no tener que andar confirmando el diagnóstico en demasiados sanos y hacer un negocio ruinoso.

Lo tercero, tiene que haber un tratamiento precoz que, además, tiene que ser más eficaz que el habitual al comenzar los síntomas. Además, tenemos que disponer de los recursos para realizar ese tratamiento.

Cuarto, tanto la prueba de cribado como el tratamiento que se derive del resultado positivo tienen que ser seguros. De lo contrario, podríamos hacer más daño que el que queremos evitar.

Y, quinto, debemos hacer un balance entre los costes y los potenciales beneficios del cribado. No hay que olvidar que, aunque la prueba no sea muy cara, se la vamos a hacer a un montón de gente, por lo que tendremos que gastarnos un montón de dinero, recurso más bien escaso en los tiempos que corren.

Para terminar, deciros que todo programa de cribado debe completarse con los estudios que comprueben su efectividad. Esto puede hacerse por métodos directos o indirectos según se compare la posibilidad de cribar o no cribar o se estudien las diferentes intervenciones de la estrategia de cribado por separado. Pero esa es otra historia…