Ciencia sin seso… locura doble

Píldoras sobre medicina basada en pruebas

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El rey a examen

Todos sabemos que el ensayo clínico aleatorizado es el rey de los diseños metodológicos de intervención. Es el tipo de estudio epidemiológico que permite un mejor control de los errores sistemáticos o sesgos, ya que el investigador controla las variables del estudio y los participantes son asignados al azar entre las intervenciones que se comparan. Se entiende entonces que el ensayo clínico, bien de forma directa o como parte de un metaanálisis, constituya la prueba de mejor calidad científica para apoyar (o no) la eficacia de una intervención y que sea el diseño preferente de los estudios científicos sobre tratamiento.

Claro que esto no quiere decir que cuando veamos que un artículo nos cuenta un ensayo clínico nos podamos relajar y darlo por bueno. El ensayo clínico puede también contener sus trampas y argucias, por lo que, como con cualquier otro tipo de trabajo, será buena práctica realizar una lectura crítica del mismo, basándonos en nuestros tres pilares: validez, importancia y aplicabilidad.

Como siempre, a la hora de estudiar el rigor científico o VALIDEZ, nos fijaremos primero en una serie de criterios primarios imprescindibles. Si estos no se cumplen, mejor no perder el tiempo con el trabajo y buscar otro más provechoso.

¿Existe un pregunta clínica claramente definida?. Se debe plantear una hipótesis de trabajo con sus correspondientes hipótesis nula y alternativa, a ser posible sobre un tema relevante desde el punto de vista clínico. Es preferible que el estudio trate de responder solo a una pregunta. Cuando se quiere responder a varias suele complicarse el estudio en exceso para acabar no contestando ninguna de forma completa y adecuada.

¿Se realizó la asignación de forma aleatoria?. Para poder afirmar que las diferencias entre los grupos se deben a la intervención es necesario que sean homogéneos. Esto se consigue asignando los pacientes al azar, única forma de controlar las variables confusoras conocidas y, más importante, también las que desconocemos. Si los grupos fueran distintos y atribuyésemos la diferencia únicamente a la intervención podríamos incurrir en un sesgo de confusión. El ensayo debe contener una tabla con la frecuencia de aparición de las variables demográficas y de confusión de ambas muestras para estar seguros de que los grupos son homogéneos. Un error frecuente es buscar las diferencias entre los dos grupos y valorarlas según su p, cuando sabemos que la p no mide homogeneidad. Si los hemos repartido al azar, cualquier diferencia que observemos se deberá obligatoriamente al azar (no necesitaremos una p para saberlo). El tamaño muestral no está pensado para discriminar entre las variables demográficas, por lo que una p no significativa puede indicar simplemente que la muestra es pequeña para verla. Por otro lado, cualquier mínima diferencia puede alcanzar significación estadística si la muestra es lo suficientemente grande. Así que olvidaos de la p: si hay alguna diferencia, lo que hay que hacer es valorar si tiene la relevancia clínica suficiente como para poder haber influido en los resultados.

Hay que considerar también si la secuencia de aleatorización se hizo de forma correcta. El método utilizado debe garantizar que todos los componentes de la población seleccionada tengan la misma probabilidad de ser elegidos, por lo que se prefieren las tablas de números aleatorios o secuencias generadas por ordenador. Y aquí pasa algo muy curioso: resulta que es bien conocido que la aleatorización produce muestras de diferente tamaño, sobre todo si las muestras son pequeñas, motivo por el que a veces se usan muestras aleatorizadas por bloques balanceados en tamaño. Y yo os pregunto, ¿cuántos estudios habéis leído con el mismo número de participantes en las dos ramas y que afirmaban ser aleatorizados?. Desconfiad si veis grupos iguales, sobre todo si son pequeños. Además, la aleatorización debe ser oculta, de forma que no se pueda saber a qué grupo va a pertenecer el siguiente participante. Por eso se prefieren los sistemas centralizados vía telefónica o a través de Internet.

También es importante que el seguimiento haya sido completo, de forma que todo participante que entre en el estudio tiene que ser tenido en cuenta al finalizar. Si las pérdidas superan el 20%, se admite que hay que valorar su efecto en los resultados. Lo más habitual suele ser el llamado escenario del peor de los casos: se supone que todas las pérdidas del grupo control han ido bien y todas las del grupo de intervención han ido mal y se repite el análisis para comprobar si las conclusiones se modifican, en cuyo caso la validez del estudio quedaría seriamente comprometida. El último aspecto importante es considerar si los pacientes que no han recibido el tratamiento previamente asignado (siempre hay alguno que no se entera y mete la pata) se han analizado según la intención de tratamiento, ya que es la única forma de preservar todos los beneficios que se obtienen con la aleatorización.

Una vez comprobados estos criterios primarios, nos fijaremos en tres criterios secundarios que influyen en la validez interna. Habrá que comprobar que los grupos fueran similares al inicio del estudio (ya hemos hablado de la tabla con los datos de los dos grupos), que se llevó a cabo el enmascaramiento de forma adecuada como forma de control de sesgos y que los dos grupos fueron manejados y controlados de forma similar a excepción, claro está, de la intervención en estudio.

Pasaremos a continuación a considerar cuáles son los resultados del estudio para calibrar su IMPORTANCIA clínica. Habrá que determinar las variables medidas para ver si el trabajo expresa de forma adecuada la magnitud y la precisión de los resultados. Es importante, una vez más, no conformarnos con que nos inunden con múltiples p llenas de ceros. Recordad que la p solo nos indica la probabilidad de que estemos dando como buenas diferencias que solo existen por azar (o, dicho con elegancia, de cometer un error de tipo 1), pero que significación estadística no tiene porqué ser sinónimo de relevancia clínica.

En el caso de variables continuas como tiempo de supervivencia, peso, tensión arterial, etc, lo habitual será expresar la magnitud de los resultados como diferencia de medias o de medianas, dependiendo de cuál sea la medida de centralización más adecuada. Sin embargo, en casos de variables dicotómicas (vivo o muerto, sano o enfermo, etc) se utilizarán el riesgo relativo, su reducción relativa y absoluta y el número necesario a tratar (NNT). De todas ellas, la que mejor expresa la eficiencia clínica es siempre el NNT. Cualquier trabajo digno de nuestra atención debe proporcionar estos datos o, en su defecto, la información necesaria para que podamos calcularlos.

Pero para permitir conocer una estimación más real de los resultados en la población necesitamos saber la precisión del estudio, y nada más fácil que recurrir a los intervalos de confianza. Estos intervalos, además de la precisión, nos informan también de la significación estadística. Será estadísticamente significativo si el intervalo del riesgo relativo no incluye el uno y el del NNT el cero. En el caso de que los autores no nos los proporcionen, podemos utilizar una calculadora para obtenerlos, como las disponibles en la web de CASPe.

Para finalizar la lectura crítica de un trabajo de tratamiento valoraremos su APLICABILIDAD, para lo cual nos tendremos que preguntar si los resultados pueden generalizarse a nuestros pacientes o, dicho de otro modo, si existe alguna diferencia entre nuestros pacientes y los del estudio que impida la generalización de los resultados. Hay que tener en cuenta en este sentido que cuánto más estrictos sean los criterios de inclusión de un estudio, más difícil será generalizar sus resultados, comprometiéndose así su validez externa.

Pero, además, debemos considerar si se han tenido en cuenta todos los resultados clínicamente importantes, incluyendo efectos secundarios e indeseables. La variable de resultado medida debe ser importante para el médico y para el paciente. No hay que olvidar que el hecho de que demostrar que la intervención sea eficaz no significa obligatoriamente que sea beneficiosa para nuestros pacientes. Habrá que valorar también los efectos nocivos o molestos y estudiar el balance beneficios-costes-riesgos, así como las dificultades que puedan existir para aplicar el tratamiento en nuestro medio, las preferencias del paciente, etc.

            Para terminar, recomendaros que utilicéis alguna de las herramientas disponibles para lectura crítica, como las plantillas CASPe, o una lista de verificación, como la CONSORT, para no dejaros ninguno de estos puntos sin considerar. Eso sí, todo lo que hemos hablado se refiere a ensayos clínicos aleatorizados y controlados, ¿Y qué pasa si se trata de ensayos no aleatorizados o de otra clase de estudios cuasiexperimentales?. Pues para eso se siguen otra serie de normas, como pueden ser las de la declaración TREND. Pero esa es otra historia…