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La liebre y la tortuga

Todos conocemos la fábula de la liebre y la tortuga. Resulta que, por alguna razón que no alcanzo a comprender, a alguien se le ocurre hacer una carrera con dos participantes: una tortuga y una liebre. Como es lógico, la gran favorita de la carrera es la liebre, infinitamente más rápida que la tortuga. Pero resulta que la liebre se confía en exceso y se echa a dormir, de forma que cuando quiere darse cuenta ya no puede recuperar la ventaja de la tortuga y pierde la carrera contra todo pronóstico. Moraleja: nunca menosprecies a los demás y no te duerma en los laureles, no sea que te pase como a la liebre.

En ocasiones, podemos pensar en el ensayo clínico como una carrera entre los participantes. Esto es así cuando la variable principal de resultado es una variable de tiempo a suceso. Estas variables miden cuántos participantes presentan el suceso en cuestión y, lo que es más importante, el tiempo que tardan en presentarlo. Las variables de tiempo a suceso se llaman también variables de supervivencia, aunque no tienen por qué estar relacionadas con la mortalidad.

Veamos un ejemplo. Supongamos que queremos saber la eficacia de un fármaco sobre el control de la presión arterial. Le damos el fármaco a los del grupo de intervención y un placebo a los del grupo control para ver cuántos se controlan mejor y en cuánto tiempo lo hacen.

Una posibilidad sería utilizar riesgos relativos. Dividimos la proporción de pacientes que se controlan en el grupo de intervención por la proporción que se controla en el de control y obtenemos nuestro riesgo relativo. El problema es que obtendremos información de cuántos más mejoran en un grupo que en otro, pero no nos dirá nada del aspecto temporal. No sabemos si lo hacen pronto o no.

Otra posibilidad es tomar como variable de resultado dicotómica el controlar la presión arterial (sí o no) y calcular un modelo de regresión logística. Con este modelo obtendremos una odds ratio, que nos dará una información similar a la del riesgo relativo, pero que tampoco tendrá en cuenta el aspecto temporal de la aparición del suceso.

El método adecuado de analizar este problema sería establecer la medida dicotómica de control arterial, pero calculando un modelo de regresión de riesgo proporcionales o regresión de Cox. Este modelo de regresión sí tiene en cuenta el tiempo que tarda en producirse el suceso.

El modelo de regresión de Cox calcula el riesgo de presentar el suceso en expuestos a la intervención frente a no expuestos en cada  momento dado. Para esto calcula cuánto más probable es que se produzca el suceso, en el intervalo temporal siguiente, entre los sujetos que todavía no lo han presentado. Llevando esta medida al límite, si vamos acortando el intervalo de tiempo hasta que vale cero llegamos al riesgo instantáneo, que va oscilando con el tiempo, pero del que el modelo nos calcula una extrapolación media. Este índice es el llamado cociente de riesgos instantáneos, más conocido por su nombre en inglés, hazard ratio (HR).

La HR puede tener valores entre cero e infinito. El valor neutro es uno, que indica el mismo riesgo en los dos grupos. Un valor menor que uno indica menor riesgo en el grupo expuesto. Por último, un valor mayor de uno indica mayor riesgo en expuestos, tanto mayor cuanto mayor sea el valor de la HR.

La HR no es una medida de probabilidad, sino una odds, por lo que su interpretación es similar a la de la odds ratio, solo que, además, tiene en cuenta el aspecto temporal. Un error frecuente es pensar que la HR informa de la duración temporal hasta el suceso. Por ejemplo, una HR = 2 no significa que los expuestos desarrollan el suceso dos veces más rápido, sino que los que todavía no lo han presentado tienen el doble de probabilidad de presentarlo que los no expuesto.

Si queremos información sobre la velocidad a la que se produce el suceso podemos recurrir a otro de los índices que nos proporciona la regresión de Cox, que es la mediana de tiempo en que presentan el suceso el 50% de los participantes.

Volviendo a nuestra fábula de la carrera, la HR nos diría quién tiene más probabilidades de ganar la carrera, mientras que la mediana nos diría cuánto ventaja sacaría el ganador al perdedor.

Y aquí dejamos el asunto de la liebre, la tortuga y la regresión de riesgos proporcionales. No hemos hablado nada de la forma de representar los resultados del modelo de regresión de Cox. Para ellos se utilizan un tipo especial de gráficos denominados curvas de supervivencia o de Kaplan-Meier. Pero esa es otra historia…