Ciencia sin seso… locura doble

Píldoras sobre medicina basada en pruebas

Guardado porabril 2014
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El camaleón

Un reptil fascinante. Conocidos son sus ojos, con esa habilidad de girar de forma independiente cubriendo el ángulo completo de la circunferencia. También conocida es su larga lengua, con la que atrapa a distancia los bichos que se come sin tener que moverse del sitio. Pero lo más famoso del camaleón es su capacidad para cambiar de color y mimetizarse con el ambiente cuando quiere pasar desapercibido, cosa que no es de extrañar porque el camaleón es, como no decirlo, un bicho bastante feo.

Pero hoy vamos a hablar de ensayos clínicos. En concreto, de un tipo de ensayos que, como un verdadero camaleón de la epidemiología, va cambiando su diseño según se va realizando, para adaptarse a las circunstancias que se van produciendo. Me refiero a los ensayos clínicos adaptativos.

El ensayo clínico tiene habitualmente un diseño o protocolo fijo, de tal manera que está muy mal visto violar el protocolo y, cuando se hace, hay que explicarlo detalladamente y justificar los motivos. Sin embargo, en el ensayo clínico adaptativo se define a priori, de manera prospectiva, la posibilidad de hacer cambios en uno o más aspectos del diseño del estudio en base a los datos que se van obteniendo durante su realización. Habitualmente se planifican unos momentos a lo largo del estudio en los que se analizan los datos y resultados disponibles para decidir si se hacen los cambios preestablecidos. E insisto en esto: los cambios deben estar planificados previamente. De lo contrario, cualquier cambio constituye una violación del protocolo del estudio que pone en peligro la validez de sus resultados.

Los cambios que se pueden realizar son múltiples. Pueden cambiarse las probabilidades del método de aleatorización, el tamaño de la muestra e, incluso, las características del seguimiento, que se puede alargar o acortar, así como modificar las visitas que estaban previstas en el diseño inicial. Pero podemos ir más allá y modificar las dosis del tratamiento probado o modificar los medicamentos permitidos o prohibidos concomitantes según interese.

También se pueden cambiar aspectos como criterios de inclusión, variables de resultado (sobre todo los componentes de las variables compuestas), los métodos analíticos empleados e, incluso, transformar un ensayo de superioridad en otro de non inferioridad, o viceversa.

Como ya hemos dicho un par de veces, estos cambios tienen que estar planeados de antemano. Hay que definir que eventos nos inducirán a hacer adaptaciones del protocolo. Por ejemplo, planear aumentar o disminuir el tamaño muestral para aumentar la potencia del estudio tras enrolar un número de participantes, o incluir determinados grupos durante un seguimiento determinado y, a partir de ahí, dejar de aplicar la intervención en el grupo en el que no se muestre eficaz.

Las ventajas de este tipo de diseño son evidentes. La primera, la flexibilidad, es evidente. Las otras dos son más teóricas y no siempre se cumplen pero, en principio, son más eficientes que los diseños convencionales y tienen más probabilidad de demostrar el efecto de la intervención, si éste existe.

Su mayor inconveniente es la dificultad de planificar a priori todas las posibilidades de cambio y la interpretación posterior de los resultados. Es difícil interpretar los resultados finales cuando el curso del ensayo depende mucho de los datos intermedios que se vayan obteniendo. Además, esto hace que sea imprescindible tener un acceso rápido y sencillo a los datos del ensayo mientras se está realizando, lo que puede ser difícil en el contexto de un ensayo clínico.

Y aquí lo dejamos por hoy. Vuelvo a insistir en la necesidad de planificar previamente el protocolo del ensayo y, en el caso de diseños adaptativos, las condiciones de cada adaptación. De hecho, hoy en día muchos ensayos se inscriben antes de realizarlos para que quede constancia de sus condiciones de diseño. Claro que el hecho de inscribirlos obliga también a su publicación posterior aunque los resultados no sean favorables, lo que ayuda a combatir el sesgo de publicación. Pero esa es otra historia…

Una de pilotos

No cabe duda de que el ensayo clínico aleatorizado es el rey de los diseños epidemiológicos cuando queremos demostrar, por ejemplo, la eficacia de un tratamiento. Lo que ocurre es que los ensayos son difíciles y costosos de hacer, por lo que antes de meternos en un ensayo es habitual hacer otros estudios previos.

Estos estudios previos pueden ser de tipo observacional. Con estudios de cohortes o de casos y controles podemos reunir la información suficiente sobre el efecto de una intervención que justifique la realización posterior de un ensayo clínico.

De todas formas, los estudios observacionales también son costosos y complejos, por lo que muchas veces se recurre a otra solución: el hacer un ensayo clínico a menor escala para obtener pruebas que justifiquen o no la realización de un ensayo a gran escala, que será el definitivo. Estos estudios previos suelen conocerse con el nombre de estudios piloto y tienen una serie de características que conviene tener en cuenta.

Por ejemplo, el objetivo del estudio piloto es proporcionar cierta seguridad de que el esfuerzo de hacer el ensayo definitivo servirá de algo, de forma que busca más observar el tipo de efectos de la intervención que demostrar de forma definitiva su eficacia.

Al ser estudios relativamente pequeños, los estudios piloto no suelen tener la potencia suficiente como para alcanzar significación estadística al nivel habitual del 0,05, de tal forma que se recomienda escoger un valor de alfa de hasta 0,2. Este valor alfa es la probabilidad que tenemos de cometer un error de tipo I, que consiste en rechazar la hipótesis nula de ausencia de efecto siendo cierta o, lo que es lo mismo, dar por bueno un efecto que en realidad no existe.

¿Y qué pasa?, ¿no nos importa tener un 20% de probabilidades de equivocarnos?. Porque para otros ensayos el límite es el 5%. Bueno en realidad no es que no nos importe, pero la mentalidad del estudio piloto es diferente a la del ensayo clínico convencional.

Si en un ensayo clínico convencional cometemos un error de tipo I admitiremos que un tratamiento es adecuado sin serlo. A nadie se le escapa que esto puede tener malas consecuencias y perjudicar a los pacientes que se sometan en el futuro a esa supuesta intervención beneficiosa. Sin embargo, si cometemos un error de tipo I en un estudio piloto, lo único que va a ocurrir es que vamos a gastar tiempo y dinero en hacer un ensayo definitivo que finalmente demostrará que el tratamiento no es eficaz.

A nivel de ensayo clínico definitivo es preferible no dar por bueno un tratamiento ineficaz o inseguro, mientras que a nivel de estudio piloto es preferible hacer el ensayo definitivo de un tratamiento ineficaz que dejar sin probar uno que pueda serlo. Por eso se aumenta el umbral para el error de tipo I hasta 0,2.

De todas formas, ya que lo que nos interesa más es estudiar la dirección del efecto de la intervención, puede ser recomendable utilizar intervalos de confianza en lugar de contrastes de hipótesis clásicos con su valor de p.

Estos intervalos de confianza se comparan con la diferencia mínima importante desde el punto de vista clínico, que debe definirse a priori. Si el intervalo no incluye el valor nulo y sí esta diferencia mínima importante, tendremos argumentos en favor de la realización de un ensayo a gran escala para demostrar definitivamente el efecto. Hay que comentar que, al igual que aumentábamos el valor de alfa, podemos usar intervalos de confianza con niveles inferiores al 95%.

Otra peculiaridad de los estudios piloto reside en la elección de las variables de resultado. Si tenemos en cuenta que el estudio piloto busca ver de forma sencilla cómo funcionan entre sí los componentes de un posible ensayo futuro, se comprende que, en ocasiones, no sea práctico utilizar una variable de resultado final y se recurra a una variable subrogada, que es aquella que proporciona una medida indirecta del efecto cuando la medición directa no es práctica o no es posible. Por ejemplo, si estamos estudiando un tratamiento antitumoral, la variable de resultado puede ser la supervivencia a cinco años, pero en el estudio piloto puede ser más útil alguna variable que indique la disminución del tamaño del tumor. Nos indicará la dirección del efecto del tratamiento sin tener que prolongar demasiado el estudio piloto.

Ya veis, pues, que los estudios piloto se deben interpretar teniendo en cuenta sus peculiaridades. Pero, además, nos ayudan a predecir cómo puede funcionar el ensayo definitivo, anticipando problemas que pueden arruinar un costoso y complejo ensayo clínico. Este es el caso de los datos faltantes y de las pérdidas durante el seguimiento, que suelen ser mayores en los estudios piloto que en los ensayos convencionales. Aunque tienen menos trascendencia en cuanto a la validez de los resultados, las pérdidas de los estudios piloto deben evaluarse para intentar evitar las futuras pérdidas del ensayo definitivo porque, aunque hay muchas maneras de manejar las pérdidas y los datos faltantes, la mejor forma es siempre evitar que se produzcan. Pero esa es otra historia…